Etoricoxib-Teva, 90 mg 7 pcs

Фармакотерапевтическая группа: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Код АТХ: М01АН05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Препарат не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных противовоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день (с использованием сходных методов оценки) продемонстрировали эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и воспаления и улучшение подвижности. Эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью (при исходной оценке) эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р<0,001) и плацебо (6,84, Р<0,001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов после приема исследуемых препаратов, составила 40,8% при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7% при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2% в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Программа MEDAL (Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артрите)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и PA) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр СС и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались пpи назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше пpи назначении эторикоксиба, чем пpи назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС риска. Относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица «Частота подтвержденных тромботических СС явлений (Программа MEDAL)»

СС смертность и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована артериальная гипертензия в анамнезе. Частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым (статистически значимо для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % в связи с артериальной гипертензией, до 1,9% в связи с отеками и до 1,1% в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE, и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33% пациентов), не было статистически значимым.

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0,67 (95% ДИ 0,57, 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85, 1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95% ДИ 0,57, 0,83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет – 1,35 (95% ДИ 0,94, 1,87) в сравнении с 2,78 (95% ДИ 2,14, 3,56) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака, соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) достоверно не различалась между группами, получавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL.

Эторикоксиб характеризовался статистически достоверно более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0,3% пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС явлениями.

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Однако в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, артериальное давление (АД) и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб – 7,7 мм рт. ст., целекоксиб – 2,4 мм рт. ст., напроксен – 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика

Абсорбция. Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (С_max) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T_Cmax) в плазме крови – 1ч после приема препарата. Средняя геометрическая AUC_0-24ч – 37,8 мкг*ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению С_max на 36% и увеличению T_Cmax на 2 ч.

Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение. Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05-5 мкг/мл. Объем распределения (V_dss) в равновесном состоянии составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

Meтаболизм. Эторикоксиб интенсивно метаболизируется. Менее 1% эторикоксиба выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма – образование 6′-гидроксиметилэторикоксиба, катализируемое ферментами системы цитохромов. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека обнаружено 5 метаболитов эторикоксиба. Основным метаболитом является 6′-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6′-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение. При однократном внутривенном введении здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70% эторикоксиба выводилось через почки, 20% – через кишечник, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживалось в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

Разновесная концентрация достигается при ежедневном приеме 120 мг эторикоксиба через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пожилые

Фармакокинетика у пожилых (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) приём эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением показателя AUC на 16% по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб ежедневно в той же дозе. Эторикоксиб в дозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе, не отличались существенно от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа – около 50 мл/мин).

Дети

Фармакокинетические параметры эторикоксиба у детей до 12 лет не изучались.

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день. Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлена.

Indications

Active ingredient

Composition

Excipients: calcium hydrophosphate anhydrous – 114.6 mg, microcrystalline cellulose PH101 – 32.7 mg, microcrystalline cellulose PH 102 – 32.7 mg, type A crosspovidone – 18 mg, povidone K25 – 9 mg, magnesium stearate – 3 mg.

Film coating composition: Aquapolish P white 014.44 MS; (hypromellose-4.5 mg; hydroxypropyl cellulose (hyprolose)- 0.45 mg; talcum powder-1.35 mg; medium-chain triglycerides-0.45 mg; titanium dioxide (E171)- 2.25 mg)

How to take, the dosage

Orally, regardless of meals, with a small amount of water.

The drug Etoricoxib-Teva should be used in the lowest effective dose for the shortest possible course.

Osteoarthritis

The recommended dose is 30 mg once daily or 60 mg once daily.

Rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis

The recommended dose is 60 mg or 90 mg once daily. The minimum effective daily dose is 60 mg once daily. In some patients, taking a dose of 90 mg once daily may increase the therapeutic effect.

In conditions accompanied by acute pain, Etoricoxib-Teva should be used only in the acute symptomatic period.

Acute gouty arthritis

The recommended dose in the acute period is 120 mg once daily.

The duration of use of the drug in a dose of 120 mg is no more than 8 days.

Acute pain after dental surgery

The recommended dose is 90 mg once daily. When treating acute pain after dental surgery, Etoricoxib-Teva should only be used for an acute period of no more than 3 days.

Doses higher than those recommended for each indication either have no additional efficacy or have not been studied. Thus:

Interaction

Orderal anticoagulants (warfarin). In patients receiving warfarin, etoricoxib at a dose of 120 mg daily was accompanied by an increase of approximately 13% in the international normalized ratio (INR) prothrombin time. In patients receiving oral anticoagulants, prothrombin time and INR should be monitored at the start of treatment or when treatment with etoricoxib is changed, particularly in the first few days.

Diuretics, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin II antagonists. NSAIDs may lessen the effect of diuretics and other antihypertensive drugs.

In some patients with impaired renal function (e.g., patients with dehydration or elderly patients with impaired renal function), simultaneous use of an ACE inhibitor or angiotensin II antagonist and cyclooxygenase inhibitor drugs may lead to additional impairment of renal function, including possible development of acute renal failure, which is usually reversible.

Patients taking etoricoxib concomitantly with ACE inhibitors or angiotensin II antagonists should be aware of the possibility of these interactions. Such a combination should be administered with caution, especially in elderly patients. At the beginning of combined treatment, as well as at certain intervals thereafter, fluid replacement should be performed and renal function monitoring should be considered.

Acetylsalicylic acid. In a study involving healthy volunteers, etoricoxib at a dose of 120 mg daily at equilibrium had no effect on the antiplatelet activity of acetylsalicylic acid (81 mg once daily). Etoricoxib can be used concomitantly with acetylsalicylic acid in low doses intended for prevention of CC diseases.

Special Instructions

Impact on the gastrointestinal tract

There have been cases of upper gastrointestinal complications (perforations, ulcers or bleeding), sometimes with fatal outcome, in patients who received etoricoxib. It is recommended to exercise caution when treating patients with a high risk of GI complications when using NSAIDs, particularly in the elderly, patients who simultaneously use other NSAIDs, including acetylsalicylic acid, as well as in patients with such GI diseases in the history as ulceration or gastrointestinal bleeding.

There is an additional risk of adverse GI reactions (gastrointestinal ulcers or other GI complications) when etoricoxib and acetylsalicylic acid are used concomitantly (even at low doses).

In long-term clinical studies, there were no significant differences in gastrointestinal safety with selective COX-2 inhibitors in combination with acetylsalicylic acid compared to NSAIDs in combination with acetylsalicylic acid (see section “Pharmacological properties”, subsection “Pharmacodynamics”).

Indications on the cardiovascular system

The results of clinical studies suggest that the use of drugs of the class of selective COX-2 inhibitors is associated with an increased risk of thrombotic events (especially myocardial infarction and stroke) relative to placebo and some NSAIDs.

Because the risk of CV disease with selective COX-2 inhibitors may increase with increasing dose and duration of use, the shortest possible duration of use and the lowest effective daily dose should be chosen.

The patient’s need for symptomatic treatment and response to therapy should be periodically evaluated, especially for patients with osteoarthritis (see section “Pharmacological properties”, subsection “Pharmacodynamics” as well as sections “Contraindications”, “Administration and doses” and “Side effects”). Patients with known risk factors for CC complications (such as: arterial hypertension, hyperlipidemia, diabetes mellitus, smoking) should prescribe etoricoxib only after a careful assessment of benefits and risks (see section “Pharmacological properties”, subsection “Pharmacodynamics”).

The selective COX-2 inhibitors are not a substitute for acetylsalicylic acid in the prevention of SS because they have no effect on platelets. Therefore, the use of antiplatelet agents should not be discontinued (see section “Pharmacological properties”, subsection “Pharmacodynamics”, and section “Interaction with other medicinal products”).

Impact on renal function

Renal prostaglandins may play a compensatory role in maintaining renal perfusion. In the presence of conditions adversely affecting renal perfusion, administration of etoricoxib may cause decreased prostaglandin formation and decreased renal blood flow, and thereby reduce renal function.

The greatest risk of developing this reaction is in patients with a significant decrease in renal function, decompensated heart failure, or a history of cirrhosis. In these patients, renal function should be monitored.

Fluid retention, edema and arterial hypertension

As with other prostaglandin synthesis inhibiting drugs, fluid retention, edema and arterial hypertension have been observed in patients using etoricoxib. The use of all NSAIDs, including etoricoxib, may be associated with the occurrence or recurrence of chronic heart failure. See Pharmacological properties, subsection “Pharmacodynamics,” for information on the dose-related effects of etoricoxib.

Caution should be exercised when prescribing etoricoxib in patients with a history of heart failure, left ventricular dysfunction, or arterial hypertension or in patients with pre-existing edema due to any other cause. If there are clinical signs of deterioration in such patients, appropriate measures should be taken, including discontinuation of etoricoxib.

The use of etoricoxib, especially in high doses, may be associated with more frequent and severe arterial hypertension than with some other NSAIDs and COX-2 selective inhibitors. During treatment with etoricoxib, special attention should be paid to BP control (see section “Contraindications”), which should be monitored for 2 weeks after the start of treatment and periodically thereafter. Alternative treatment should be considered if there is a significant increase in BP.

In clinical studies lasting up to one year, approximately 1% of patients treated with etoricoxib at doses of 30 mg, 60 mg, and 90 mg per day experienced increases in alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (ACT) activity (approximately three or more times the upper limit of normal).

All patients with symptoms and/or signs of liver dysfunction as well as patients with abnormal liver function parameters should be monitored.

The use of etoricoxib should be discontinued if persistent abnormal liver function is detected (three times the upper limit of normal).

General Instructions

If a patient experiences deterioration in any of the organ systems listed above during treatment, appropriate action should be taken and consideration should be given to discontinuing etoricoxib. Appropriate medical monitoring is necessary when using etoricoxib in elderly patients and in patients with impaired renal, hepatic or cardiac function.

With caution, treatment with etoricoxib should be initiated in patients who are dehydrated. Rehydration is recommended before starting etoricoxib.

During postmarketing surveillance, serious skin reactions have very rarely been reported with NSAIDs and some selective COX-2 inhibitors. Some of them (including exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis) were fatal (see section “Adverse effects”). The risk of these reactions is highest at the beginning of therapy, in most cases during the first month of treatment.

The development of serious hypersensitivity reactions, such as anaphylaxis and angioedema, has been reported in patients receiving etoricoxib (see section “Adverse effects”). The use of some selective COX-2 inhibitors was accompanied by an increased risk of skin reactions in patients with a history of any drug allergy.

Etoricoxib should be discontinued at the first appearance of skin rash, mucosal lesions or any other sign of hypersensitivity.

The use of etoricoxib may mask fever or other signs of inflammation. Caution should be exercised when etoricoxib is concomitantly prescribed with warfarin or other oral anticoagulants (see section “Interaction with other medicinal products”).

The use of etoricoxib, as well as other drugs that inhibit COX and prostaglandin synthesis, is not recommended for women who are planning to become pregnant.

Influence on driving and operating machinery

Patients who have experienced dizziness, drowsiness or weakness while using etoricoxib should refrain from driving and operating machinery.

Synopsis

Contraindications

Cautions

Caution should be exercised when using the drug in the following patient groups:

Side effects

The safety of etoricoxib has been evaluated in clinical studies involving 9,295 participants, including 6,757 patients with OA, RA, chronic low back pain and ankylosing spondylitis (approximately 600 patients with OA or RA have been treated for one year or longer).

In clinical trials, the adverse effect profile was similar in patients with OA or RA who received etoricoxib for 1 year or longer.

In a clinical trial of acute gouty arthritis, patients received etoricoxib at a dose of 120 mg/day for 8 days. The adverse effect profile in this study was generally the same as in the pooled studies of OA, RA and chronic low back pain.

In the SS Safety Assessment Program, which included data from three active-controlled studies, 17412 patients with OA or RA received etoricoxib at a dose of 60 mg or 90 mg for an average of 18 months (see “Pharmacological Properties,” subsection “Pharmacodynamics”).

In clinical trials of acute postoperative pain associated with dental surgery in which 614 patients received etoricoxib at a dose of 90 mg or 120 mg, the profile of adverse effects was generally similar to that in the pooled studies of OA, RA and chronic low back pain. The following adverse reactions were reported with greater frequency with the drug than with placebo in clinical trials involving patients with OA, RA, chronic low back pain or ankylosing spondylitis who were taking etoricoxib at 30 mg, 60 mg or 90 mg with dose increases to the recommended dose over 12 weeks, in MEDAL Program trials lasting up to 3.5 years, in short-term acute pain trials, and during postmarketing use.

Class System/Organ

Unwanted phenomenon

Frequency 1

Infectious and

parasitic diseases

alveolar ostitis

often

gastroenteritis, upper respiratory tract infections, urinary tract infections

/p>

infrequent

Blood and lymphatic system disorders

Anemia (mainly due to gastrointestinal bleeding), leukopenia, thrombocytopenia

infrequent

disorders of the immune system

hypersensitivity reactions 2.4

infrequent

angioedema, anaphylactic/anaphylactoid reactions, including shock2

infrequent

Visual disturbances

Visual disturbances disorders of the visual organ

blurred vision, conjunctivitis

infrequent

Hearing and labyrinth disorders

Tinnitus, vertigo

not infrequent

Cardiac disorders

Perception of palpitations, arrhythmia2

often

atrial fibrillation, tachycardia2, chronic heart failure, nonspecific changes on ECG, angina2, myocardial infarction5

infrequent

infrequent

Gastrointestinal disorders

abdominal pain

very often

constipation, flatulence, gastritis, heartburn/gastroesophageal reflux, diarrhea, dyspepsia/epigastric discomfort, nausea, vomiting, esophagitis, oral mucous membrane ulcers

often

bloating, changes in peristalsis, dry mouth, gastroduodenal ulcer, peptic ulcer, including gastrointestinal perforations and bleeding, irritable bowel syndrome, pancreatitis2

infrequently

Impact on laboratory and instrumental results

Studies

increased blood urea nitrogen, increased creatine phosphokinase, hyperkalemia, increased uric acid

infrequent

decreased blood sodium

rarely

1 According to the frequency recorded in the clinical trial database: Very common (≥1/10), common (≥1/100 to < 1/10), infrequent (≥1/1000 to < 1/100, rare (≥1/10000 to < 1/1000), very rare (< 1/10000).

2 This adverse reaction has been reported during post-marketing surveillance. The frequency of reports for it is estimated based on the highest frequency observed in clinical trials pooled by dose and indication.

3 The frequency category “Rare” was determined according to the guidelines (version 2, September 2009) for the Brief Drug Characterization (SmPC) based on the estimated upper limit of the 95% confidence interval for 0 events, given the number of patients who received etoricoxib in the phase III data analysis pooled by dose and indication (n= 15470).

4 Hypersensitivity includes the terms “allergy,” “drug allergy,” “drug hypersensitivity,” “hypersensitivity to drug,” “hypersensitivity unspecified,” “hypersensitivity reaction” and “non-specific allergy.”

5 According to data analysis of long-term placebo-controlled and active-controlled clinical trials, use of selective COX-2 inhibitors increases the risk of serious arterial thrombotic events, including myocardial infarction and stroke. Based on available data, it is unlikely that the absolute risk of these events exceeds 1% per year (infrequent).

The following serious adverse events have been reported in association with NSAID use and cannot be excluded for etoricoxib: nephrotoxicity, including interstitial nephritis and nephrotic syndrome.

Overdose

In clinical trials, administration of etoricoxib at a single dose of up to 500 mg or multiple doses of up to 150 mg/day over 21 days did not cause significant toxic effects.

There have been reports of acute etoricoxib overdose, but in most cases no adverse reactions have been reported.

The most common adverse reactions were consistent with the safety profile of etoricoxib (e.g., GI disturbances, cardiorenal events).

In the event of an overdose, the usual supportive measures such as: removal of unabsorbed drug from the GI tract, clinical observation and, if necessary, supportive therapy are appropriate. Etoricoxib is not excreted by hemodialysis; excretion of etoricoxib by peritoneal dialysis has not been studied.

Pregnancy use

Pregnancy

There are no clinical data on the use of etoricoxib during pregnancy. Toxic effects on the reproductive system have been observed in animal studies.

The potential risk in women during pregnancy is unknown. The use of etoricoxib, as well as other drugs that inhibit the synthesis of prostaglandins, during the last trimester of pregnancy may lead to suppression of uterine contractions and premature closure of the arterial duct. Etoricoxib is contraindicated during pregnancy. If pregnancy occurs during treatment, etoricoxib should be discontinued.

Breastfeeding

In lactating rats, etoricoxib is excreted with milk. There have been no studies confirming etoricoxib excretion with breast milk in women. Women who take etoricoxib should stop breastfeeding.

Similarities