Эксджива, 120 мг (70 мг/мл) 1.7 мл

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Препараты для лечения заболеваний костей – другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию кости. Антитела моноклональные.

Код АТХ: M05BX04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе.
Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях II фазы у пациентов c распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости подкожное введение препарата Эксджива® каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению концентраций маркеров костной резорбции (N телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr), сывороточного 1С телопептида (СТх)), при этом медианное снижение концентраций uNTx/Cr, составляющее примерно 80 %, достигалось в течение 1 недели, вне зависимости от предшествующей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, медианное снижение показателя uNTx/Cr составило примерно 80 % и сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом Эксджива® (120 мг каждые 4 недели).

Иммуногенность

В клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующими злокачественными новобразованиями или гигантоклеточной опухолью кости не выявлено образование нейтрализующих антител к деносумабу. Менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение срока до 3 лет, чувствительным иммунологическим методом исследования определялись связывающие, но не нейтрализующие антитела без признаков изменения фармакокинетики, токсического профиля или клинического ответа.

Клиническая эффективность

Препарат Эксджива® уменьшает или предотвращает риск развития осложнений со стороны костной ткани (КО) и множественных КО (первого и последующих) у пациентов с метастазами в кости при солидных опухолях и у пациентов с множественной миеломой. Препарат Эксджива® увеличивает частоту объективного ответа опухоли, снижает риск прогрессирования и устраняет необходимость в хирургическом вмешательстве у взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом, страдающих гигантоклеточной опухолью кости.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставить заключительные результаты исследования препарата Эксджива® во всех подгруппах педиатрической популяции, где препарат применялся с целью предотвращения осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами в кости, и подгруппах детей в возрасте до 12 лет, получавших терапию по поводу гигантоклеточной опухоли кости (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей).

В исследовании 6 препарат Эксджива® изучался в подгруппе с участием 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей и со сформировавшимся скелетом, что определялось на основании выявления хотя бы одной полностью сформировавшейся длинной трубчатой кости (например, закрытые эпифизарные зоны роста плечевой кости) и массы тела ≥ 45 кг. У одного подростка с нерезектабельной формой заболевания был рецидив (N = 14) во время первоначального лечения. Тринадцать из 14 пациентов с условно-резектабельной формой заболевания, у которых запланированное хирургическое вмешательство ассоциировалось с ухудшением тяжести течения заболевания, не подверглись хирургическому вмешательству к 6 месяцу.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях

Безопасность и эффективность препарата Эксджива® изучалась в открытом несравнительном исследовании II фазы с участием 33 взрослых пациентов с гиперкальциемией при злокачественных опухолях (с метастазами в кость или без), резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами. Пациентам вводили 120 мг препарата Эксджива® подкожно каждые 4 недели с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 день первого месяца лечения.

Рефрактерная гиперкальциемия при злокачественных опухолях определялась как концентрация кальция с поправкой на альбумин > 12,5 мг/дл (3,1 ммоль/л), несмотря на лечение внутривенными бисфосфонатами в последние 7-30 дней. Первичной конечной точкой было количество пациентов, достигших ответа, определяемого, как концентрация кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин (CSC) ≤ 11,5 мг/дл (2,9 ммоль/л), в течение 10 дней после введения Эксджива®. Препарат Эксджива® вызывал быстрое и продолжительное снижение сывороточной концентрации кальция с поправкой на альбумин у большинства пациентов, включая пациентов с метастазами в кость или без.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения биодоступность составляла 62 %.

Биотрансформация

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот.

Выведение

У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6 м и 12 м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9 %. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон: 14 – 55 дней).

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых изменений в системной экспозиции деносумаба в стабильном состоянии, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследования проводились с участием пациентов негроидной расы, латиноамериканцев, азиатов и европеоидов), полом, типами солидных опухолей или у пациентов с множественной миеломой. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов с разной массой тела.

Линейность/нелинейность

При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

В целом, никаких различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста не было выявлено. Контролируемые клинические исследования препарата Эксджива® с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости показали, сходную эффективность и безопасность у пациентов пожилого и молодого возраста. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

У подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (ГКОК), которые получали 120 мг раз в 4 недели с нагрузочной дозой в дни 8 и 15, фармакокинетика деносумаба была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов с ГКОК.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях деносумаба (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, таким образом, коррекция режима дозирования при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива®.

Хроническая печеночная недостаточность

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом, моноклональные антитела не выводятся через печеночные метаболические пути. Не ожидается, что фармакокинетика деносумаба зависит от печеночной недостаточности.

Показания

Множественная миелома и злокачественные опухоли с метастазами в кости

Препарат Эксджива® показан для профилактики костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости.

Гигантоклеточная опухоль кости

Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами.

Действующее вещество

Состав

1 мл. раствора для подкожного введения содержит:

действующее вещество:

Как принимать, дозировка

Взаимодействие

Специальные указания

Противопоказания

Побочные действия

Системно-органный класс (MedDRA)

Категория частоты встречаемости

Нежелательные реакции

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто

Вновь возникшие злокачественные опухоли1

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко

Реакция гиперчувствительности на введение препарата1

Редко

Анафилактическая реакция1

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокальциемия1,2

Часто

Гипофосфатемия

Нечасто

Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости3

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея

Часто

Удаление зуба

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Гипергидроз

Нечасто

Лихеноидная лекарственная сыпь1

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Скелетно-мышечная боль1

Часто

Остеонекроз челюсти1

Нечасто

Атипичный перелом бедра1

Редко

Множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом

Частота не установлена

Остеонекроз наружного слухового прохода3,4

Передозировка

В клинических исследованиях не выявлены случаи передозировки препарата. В клинических исследованиях препарат Эксджива® применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг в неделю в течение 3 недель.

Применение при беременности

Беременность

Данные по применению препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат Эксджива® не рекомендуется для применения у беременных женщин, а также у женщин, обладающих детородным потенциалом и не использующих методы контрацепции. Во время применения препарата Эксджива®, а также в течение не менее 5 месяцев после прекращения лечения женщинам следует рекомендовать предупреждать беременность. Любые эффекты препарата Эксджива®, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместре беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер линейно, по мере развития беременности, при этом наибольшее количество препарата проникает через плацентарный барьер в третьем триместре.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Исследования на нокаутных мышах указывают на то, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на развитие молочных желез, что приводит к нарушению послеродовой лактации. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Эксджива®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу терапии для матери.

Фертильность

Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное влияние на фертильность.