Розулип Плюс, капсулы 10 мг+10 мг 30 шт

Фармакотерапевтическая группа:Гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор+холестерина абсорбции ингибитор)
Код АТХ: C10BA06

Фармакологические свойства
Механизм действия
Розувастатин
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоАв мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Эзетимиб
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамика
Розувастатин
Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (Апо А-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо А-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип ΙΙа и ΙΙb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Таблица 2. Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (тип ΙΙb и ΙV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемиейIIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозахв отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания).

Эзетимиб
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, АпоВ, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемыми в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, АпоВ, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает конецентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП и АпоВ (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижениюконцентрацииХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг.Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижаликонцентрациюХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП.Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.
Дети и подростки
Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышеннойконцентрации ХС (см. раздел Способ применения и дозы).

Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Розувастатин
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Эзетимиб
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmaxэзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба – через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.
Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%, соответственно.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3).
Метаболизм
Розувастатин
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Эзетимиб
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид(основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общееконцентрацииэзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
Розувастатин
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс “печеночного” захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб
После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% – через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и пол
Препарат Розулип® Плюспротивопоказан детям и подросткам до 18 лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилав 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел С осторожностью).
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТP1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС.

Показания

Действующее вещество

Состав

Как принимать, дозировка

Взаимодействие

Таблица 3.

Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) – результаты опубликованных клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, с которым взаимодействует розувастатин

Режим дозирования

розувастатина

Изменение AUC розувастатина*

Циклоспорин 75–200 мг 2 раза/сут, 6 мес

10 мг 1 раз/сут, 10 сут

7,1 раза ↑

Регорафениб 160 мг, 1 раз/сут, 14 сут

5 мг, однократно

3,8 раза ↑

Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 сут

10 мг, однократно

3,1 раза ↑

Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 сут

20 мг 1 раз/сут, 7 сут

2,1 раза ↑

Симепревир 150 мг 1 раз/сут, 7 сут

10 мг однократно

2,8 раза ↑

Элбасвир 50 мг +гразопревир 200 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

2,26 раза ↑**

Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки

10 мг однократно

1,59 раза ↑**

Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч

20 мг, однократно

2 раза ↑

Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 сут

80 мг, однократно

1,9 раза ↑

Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 сут

10 мг, однократно

1,6 раза ↑

Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 сут

10 мг 1 раз/сут, 7 сут

1,5 раза ↑

Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 сут

10 мг, однократно

1,4 раза ↑

Дронендарон 400 мг 2 раза/сут

Нет данных

1,4 раза ↑

Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 сут

10 мг, однократно

1,4 раза ↑***

Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 сут

10 мг, однократно

↔

Алеглитазавир 0,3 мг, 7 сут

40 мг, 7 сут

↔

Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 сут

10 мг, однократно

↔

Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 сут

10 мг, 7 сут

↔

Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 сут

20 мг, однократно

↔

Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 сут

80 мг, однократно

↔

Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 сут

80 мг, однократно

↔

Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 сут

80 мг, однократно

28% ↓

Баикалин 50 мг 3 раза/сут, 14 сут

20 мг, однократно

47% ↓

*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % – это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение

** При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.

***Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

Специальные указания

Краткое описание

Противопоказания

Побочные действия

Классы системы органов, MedDRA

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Неизвестно

Нарушения со стороны крови и лимфатиче-ской системы

тромбоцитопения2

тромбоцитопе-ния5

Нарушения со стороны иммунной системы

реакции повышен-нойчувст-вительно-сти, в том числе отек Квинке2

повышенная чувствитель-ность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке) 5

Нарушения со стороны эндокринной

системы

сахарный диабет1, 2

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

снижение

аппетита3

Нарушения психики

депрессия2,5

Нарушения со стороны нервной системы

головная боль2,4,

головокру-жение2

парестезия4

полинейро-патия2,

потеря

памяти2

периферическая нейропатия2

нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2

головокружение5; парестезия5

Нарушения со стороны

сосудов

приливы3; повышение артериального давления3

Нарушения со стороны

дыхательной системы,

органов грудной клетки и средостения

кашель3

кашель2, одышка2,5

Нарушения со стороны

желудочно-кишечного тракта

запор2, тошнота2, боль в

животе2,3

диарея3; метеоризм3

диспепсия3; гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь3; тошнота3

сухость во рту4; гастрит4

панкреатит2

диарея2

панкреатит5; запор5

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

повышение активности печеночныхтрансамназ2

желтуха2, гепатит2

гепатит5,

холелитиаз5, холецистит5,

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4,

крапивница2,4

синдром Стивенса-Джонсона2

многоформная эритема5

Нарушения со стороны

скелетно-мышечной и соединитель-ной ткани

миалгия2,4

артралгия3; мышечные спазмы3;

боль в шее3

боль в спине4; мышечная слабость4; боль в конечностях4

миопатия (включая миозит) 2, рабдо-миолиз2

артралгия2

иммуно-опосредованная некротизирую-щая миопатия2,

поражения сухо-жилий, иногда с их разрывом2,

миалгия5; миопатия и рабдомиолиз5

Нарушения со стороны почек и мочевых путей

гематурия2

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

гинеко-мастия2

Общие расстройства и нарушения в месте введения

астения2

утомляе-мость3

боль в грудной клетке3,

боль3

астения4;

периферические отеки4

периферические отеки2

астения5

Влияние на результаты лабораторных и инструмен-тальных

исследований

повышение активности аланинами-нотрансфе-разы (АЛТ) и/или

аспартат-

аминотрансфе-разы (АСТ)4

повышение активностиАЛТ и/или АСТ 3;

креатинфосфокиназы (КФК)3;

γ-глутамил- трансферзы (ГГТ)3;

отклонения биохимических показателей функции печени3

Передозировка

Применение при беременности

Аналоги