Менопур Мультидоза, лиофилизат 600 ме фсг+600 ме лг

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата Менопур® Мультидоза является человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) высокой степени очистки, получаемый из мочи женщин в период постменопаузы. Препарат содержит фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ).

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у женщин являются яичники. ЧМГ стимулирует гаметогенез и синтез половых гормонов.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул.

Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение препарата Менопур® Мультидоза в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение препарата по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз препарата для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены.

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Фармакокинетика

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав препарата Менопур® Мультидоза.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация (Сmaх) ФСГ в плазме крови достигается в течение 7 ч после подкожного (п/к) введения. Объем распределения, определяемый у здоровых женщин-добровольцев со сниженным количеством рецепторов, после введения повторных доз 150 МЕ в течение 7 дней составляет 8,9 ± 3,5 МЕ/л.

Выведение

Период полувыведения при повторном введении составляет 30 ± 11 ч. Выводится преимущественно почками.

Кривые зависимости концентрации ЛГ от времени указывают на увеличение концентрации ЛГ после введения препарата Менопур® Мультидоза, однако для фармакокинетического анализа полученных данных недостаточно.

Изучение фармакокинетических свойств препарата Менопур® Мультидоза у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводилось.

Показания

У женщин:

ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) при неэффективности терапии кломифеном);
контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин:

стимуляция сперматогенеза при азооспермии или олигоастеноспермии, обусловленными первичным или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в сочетании с препаратами хорионического гонадотропина человека (ХГЧ)).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата Менопур® Мультидоза является человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) высокой степени очистки, получаемый из мочи женщин в период постменопаузы. Препарат содержит фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ).

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у женщин являются яичники. ЧМГ стимулирует гаметогенез и синтез половых гормонов.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул.

Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение препарата Менопур® Мультидоза в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение препарата по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз препарата для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены.

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Фармакокинетика

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав препарата Менопур® Мультидоза.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация (Сmaх) ФСГ в плазме крови достигается в течение 7 ч после подкожного (п/к) введения. Объем распределения, определяемый у здоровых женщин-добровольцев со сниженным количеством рецепторов, после введения повторных доз 150 МЕ в течение 7 дней составляет 8,9 ± 3,5 МЕ/л.

Выведение

Период полувыведения при повторном введении составляет 30 ± 11 ч. Выводится преимущественно почками.

Кривые зависимости концентрации ЛГ от времени указывают на увеличение концентрации ЛГ после введения препарата Менопур® Мультидоза, однако для фармакокинетического анализа полученных данных недостаточно.

Изучение фармакокинетических свойств препарата Менопур® Мультидоза у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводилось.

Специальные указания

Менопур® Мультидоза обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции разной степени тяжести. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия!

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед назначением препарата Менопур® Мультидоза и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять препарат в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первая инъекция препарата должна выполняться под непосредственным наблюдением врача.

Женщины

Перед началом применения препарата Менопур® Мультидоза рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения препарата в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценка развития фолликула должна проводиться врачом, имеющим соответствующий опыт.

СГЯ

СГЯ – синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным ятрогенным осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2-х недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз препарата Менопур® Мультидоза, режима введения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении ВРТ аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

Многоплодная беременность

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения бесплодия.

Осложнения беременности

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения препаратом Менопур® Мультидоза, выше, чем у здоровой женщины.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ЭКО составляет от 2 до 5% по сравнению с 1 до 1,5% в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, неоднократно получавших препараты для лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Тромбоэмболические осложнения

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Мужчины

Применение препарата Менопур® Мультидоза у мужчин с высокой концентрацией ФСГ неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния менотропинов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Маловероятно, что препарат Менопур® Мультидоза оказывает отрицательное воздействие на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Действующее вещество

Менотропины

Состав

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: менотропины (человеческий менопаузальный гонадотропин высокоочищенный, чМГ) – 600 ME ФСГ + 600 ME ЛГ или 1200 ME ФСГ + 1200 ME ЛГ; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 21,0 мг, полисорбат-20 0,005 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,268 мг, фосфорной кислоты раствор 1 М q.s., натрия гидрофосфата раствор 0,5 М q.s.

1 шприц с растворителем содержит:

метакрезол 3,63 мг, вода для инъекций до 1,1 мл.

Беременность

Применение препарата Менопур® Мультидоза противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата и растворителя;
опухоли гипофиза и гипоталамуса;
детский возраст до 18 лет;
нарушение функции печени или почек.

У женщин:

рак яичников, матки или молочной железы;
беременность и период грудного вскармливания;
вагинальное кровотечение неясной этиологии;
наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ;
первичная недостаточность функции яичников;
аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;
миома матки, несовместимая с беременностью.

У мужчин:

рак предстательной железы;
опухоль яичек;
первичная недостаточность функции яичек.

При наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, соответствующее лечение должно быть проведено до начала терапии чМГ.

С осторожностью

У женщин – наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2), тромбофилия); заболевания маточных труб в анамнезе.

Побочные действия

Частота нежелательных реакций: часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют, зарегистрированы в период пострегистрационного применения препарата).

Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями, выявленными при применении препарата Менопур® Мультидоза в клинических исследованиях с частотой до 5%, были синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), боль в животе, головная боль, вздутие живота и боль в месте инъекции. Основные нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного применения, приведены ниже в таблице.

– Нарушения со стороны иммунной системы: Реакции гиперчувствительности* (Частота неизвестна)

– Нарушения со стороны нервной системы: Головная боль (Часто (≥1/100, <1/10)), Головокружение (Нечасто (≥1/1000, <1/100))

– Нарушения со стороны органа зрения: Преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения (Частота неизвестна)

– Нарушения со стороны сосудов: Приливы жара (Нечасто (≥1/1000, <1/100)), Венозные и артериальные тромбоэмболии (как правило, при СГЯ) (Частота неизвестна)

– Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Боль в животе, вздутие живота, тошнота, увеличение живота в объеме (Часто), Рвота, дискомфорт в животе, диарея (Нечасто)

– Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Угревая сыпь, кожные высыпания (Редко), Кожный зуд, крапивница (Частота неизвестна)

– Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях (Частота неизвестна)

– Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: СГЯ**, тазовая боль*** (Часто) Кисты яичников, Нарушения со стороны молочных желез**** (Нечасто), Перекрут яичника** (Частота неизвестна)

– Общие расстройства и нарушения в месте введения: Боль в месте инъекции (Часто), Повышенная утомляемость (Нечасто), Повышение температуры тела, недомогание (Частота неизвестна)

– Лабораторные и инструментальные данные: Увеличение массы тела (Частота неизвестна)

*Отмечались редкие случаи местных или общих аллергических реакций, в т.ч. случаи анафилактических реакций.

**В клинических исследованиях отмечались связанные с развитием СГЯ нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как вздутие и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диарея. В случаях тяжелого СГЯ в качестве редких осложнений возможно развитие асцита и скопление жидкости в полости таза, экссудативного плеврита, одышки, олигурии, тромбоэмболических осложнений и перекрута яичника.

*** Боль в области придатков матки.

**** Боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках.

При применении менотропинов у мужчин были отмечены случаи гинекомастии, акне и увеличения массы тела.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Исследование лекарственных взаимодействий препарата Менопур® Мультидоза не проводилось.

Одновременное применение препарата Менопур® Мультидоза с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов, несмотря на отсутствие клинических данных о совместном применении этих препаратов. Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы препарата Менопур® Мультидоза для достижения оптимальной реакции яичников.

Препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами!

Передозировка

Случаи передозировки при приеме препарата Менопур® Мультидоза неизвестны, однако в таких ситуациях следует ожидать развитие СГЯ.

Рекомендации по применению

Инструкция по приготовлению раствора

Раствор готовят непосредственно перед введением путем растворения лиофилизата в прилагаемом растворителе. Готовый раствор может вводиться многократно, применение возможно в течение не менее 28 дней.

Не допускается смешивание препарата Менопур® Мультидоза с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Снимите пластмассовую крышечку с флакона с лиофилизатом. Присоедините иглу для приготовления раствора к шприцу с растворителем и снимите защитный колпачок.

1. Медленно введите растворитель во флакон.

ФЛАКОН ДЕРЖАТЬ ВЕРТИКАЛЬНО!

2. Круговыми движениями аккуратно перемешайте содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Растворение обычно происходит за 1-2 минуты. Не встряхивать! Не используйте раствор в случае появления нерастворенных частиц или изменения цвета!

3. Наберите необходимое количество раствора в шприц для инъекции.

4. Протрите место инъекции спиртовой салфеткой, удалите пузырьки воздуха из шприца и введите препарат.

Условия хранения

При температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Приготовленный раствор хранить не более 28 дней при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

Ферринг ГмбХ, Швейцария