Латуда, 20 мг 28 шт

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Код ATХ: N05AE05

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Луразидон – это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D₂-дофаминовым и 5-НТ_2А– и 5-НТ₇-серотониновым рецепторам (K_i = 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно). Луразидон также блокирует α_2С– и α_2А-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частичным агонизмом к 5-НТ-_1А-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами.

Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона ID-14283 , такой же, как и у луразидона.

По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привел о к дозозависимому уменьшению связывания 11С-раклоприда, лиганда D₂/D₃ рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Фармакодинамика

В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в дозах от 20 до 160 мг.

Клинические данные

Шизофрения

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных КИ, у пациентов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС – валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии).

Луразидон продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацеб о позаранее определенному вторичному показателю эффективности – показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (ШОКВ-Т). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение ≥ 30% относительно исходного значения по сумме баллов по ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.

Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день продемонстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Луразидон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно большее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1 , 17) кг/м 2, соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м2, соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В ходе долгосрочного исследования безопасности клиниче ски стабильные пациенты получали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследовании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой.

В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжит ельность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купирования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи луразидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения приема луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении.

Первичный анализ длительности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного период а у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (p=0 , 039). Оценка вероятности рецидива на 28 неделе по методу Каплана–Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% – в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе составила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (p=0,072).

Депрессивные эпизоды, обусловленные биполярным аффективным расстройством I типа

Монотерапия

Эффективность луразидона в виде монотерапии изучали в ходе 6-недельного, многоцентрового, рандомизированного, двойного -слепого, плацебо-контролируемого исследования у взрослых пациентов (средний возраст 41,5 лет, диапазон от 18 до 74 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа пересмотренного РДСПР-IV, с быстрой циклич ностью или без нее, а также без признаков психоза (N=485). Пациенты были рандомизированы для приема луразидона в двух диапазонах дозирования (от 20 до 60 мг/дн и от 80 до 120 мг/дн) или плацебо.

В этом исследовании основным инструментом оценки депрессивных симптомов была шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (ШМАОД) – клинически ранжированная шкала из 10 пунктов с суммой баллов в диапазоне от 0 (признаки депрессии отсутствуют) до 60 (максимальный балл). Первичной конечной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по ШМАОД к 6-й неделе. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была ШОКВ-Т – клинически ранжированная шкала, которая оценивает текущее состояние здоровья пациента с биполярным заболеванием по 7-ми бальной шкале; при этом, чем больше сумма баллов, тем тяжелее заболевание.

Для обоих интервалов доз луразидон превосходил плацебо по степени уменьшения баллов по ШМАОД и ШОКВ-Т к 6-й неделе. Прием препарата в более высоких дозах (от 80 до 120 мг в день) в среднем не обеспечивал дополнительной эффективности по сравнению с более низкими дозами (от 20 до 60 мг в день).

Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты Эффективность луразидона в качестве дополнительной терапии с препаратами лит ия или вальпроевой кислоты была установлена в 6-недельном, многоцентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов (средний возраст 41,7 лет, диапазон от 18 до 72 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа пересмотренного РДСПР-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N=340). Пациенты с сохранявшейся симптомат икой после лечения препаратами лития или вальпроевой кислоты были рандомизированы для прием а луразидона в дозах от 20 до 120 мг/дн или плацебо.

Основным инструментом для оценки депрессивных симптомов была ШМАОД. Первичной конечной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по ШМАОД к 6-й неделе лечения. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была шкала ШОКВ-Т.

Луразидон в качестве дополнительной терапии с препаратами лития и вальпроевой кислоты превосходил плацебо по степени снижения баллов по ШМАОД и ШОКВ-Т к 6 -й неделе лечения.

Фармакокинетика

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (С_max) в крови составляет от 1 до 3 часов. После приема луразидона с пищей средняя С_max и площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значениями после приема луразидона натощак.

Распределение

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы крови.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома P450 (CYP) 3A4. Основными путями метаболизма являются окислительное N- дезалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID- 14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID–14283, ID–14326, ID–20219 и ID–20220 приходится приблизительно 11 ,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.

Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3А4.

Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного

метаболита ID–14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1А1, CYP1А2, CYP2А6, CYP4А11, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эффекта (прямого или зависимого от времени, IC>5,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р- гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на OATP1B1, OATP1B3, транспортеры органических катионов второго типов (OCT2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (OAT3), почечные транспо ртеры MATE1 и MATE2K или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

Период полувыведения составляет около 20-40 часов. После приема вну трь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % препарата выводится кишечником и около 19 % – почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазо не общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза, соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2,0 раза, соответственно. Нет клинических данных о применении луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недост аточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).

Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Курение

Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Дети

Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6-12 лет и у 56 подростков в возрасте 13-17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6 -17 лет) или 160 мг (только пациентам 10-17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинет ические параметры луразидона у детей в возрасте 6-17 лет, в целом, были сопоставимыми с таковыми у взрослых.

Показания

Препарат Латуда® показан у взрослых в возрасте 18 лет и старше:

– для лечения шизофрении;

– в качестве монотерапии при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия);

– в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты при больших депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа (биполярная депрессия).

Действующее вещество

Луразидон

Состав

1 таблетка 20 мг содержит:

Активное вещество:

луразидона гидрохлорид 20 мг;

Вспомогательные вещества: ядро – маннитол 35,5 мг, крахмал прежелатинизированный 20 мг, кроскармеллоза натрия 1 мг, гипромеллоза 2910 2,5 мг, магния стеарат 1 мг; пленочная оболочка – Опадрай® белый* 1,638 мг, воск карнаубский 0,01 мг.

Как принимать, дозировка

Для приема внутрь.

Препарат Латуда® в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, принимают внут рь один раз в день во время еды (не менее 350 ккал). Ожидаемая экспозиция луразидона при приеме натощак значительно ниже по сравнению с экспозицией при приеме во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки препарата Латуда® рекомендуется проглатывать целиком для маскировки горького вкуса. Таблетки следует принимать каждый день в одно и то же время для соблюдения режима терапии.

Шизофрения

Рекомендованная начальная доза препарата Латуда® составляет 40 мг один раз в день. Титрования дозы не требуется. Эффект достигается в диапазоне доз от 40 до 160 мг в сутки. Доза луразидона может быть увеличена по решению врача на основании клинического ответа. Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг. Пациенты, получающие препарат Латуда® в суточной дозе выше 120 мг, которые прервали лечение более чем на 3 дня, должны возобновить прием, начиная с 120 мг с последующим повышением дозы препарата до оптимальной. Пациенты, получающие другие дозы, могут возобновить прием, начиная с предшествующей дозы без ее повышения.

Депрессивные эпизоды, обусловленные биполярным аффективным расстройством I типа Рекомендуемая начальная доза препарата Латуда® составляет 20 мг один раз в день в качестве монотерапии или дополнительной терапии в сочетании с препаратами лития и вальпроевой кислоты. Титрования начальной дозы не требуется.

Препарат Латуда® показал эффективность в диапазоне доз от 20 мг до 120 мг в день в качестве монотер апии или дополнительной терапии в сочетании с препаратами лития и вальпроевой кислоты. Рекомендуемая максимальная доза препарата Латуда® для монотерапии или дополнительной терапии в сочетании с препаратами лития и вальпроевой кислоты составляет 120 мг в день. В среднем, монотерапия препаратом в диапазоне более высоких доз (от 80 до 120 мг в день) не приводила к дополнительной эффективности в сравнении с более низкими дозами (от 20 до 60 мг в день).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Однако при снижении функции почек у пациентов пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности (см. ниже подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Имеются ограниченные данные о лечении пациентов пожилого возраста высокими дозами луразидона. Сведения о применении препарата Латуда® в дозе 160 мг для лечения пациентов пожилого возраста отсутствуют. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше высокими дозами препарата Латуда®.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы луразидона не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин), тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина > 15 и < 30 мл/мин) и пациентов с терминальной почечной недостаточно стью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг; максимальная доза не должна превышать 80 мг один раз в сутки. Препарат Латуда® применяется у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск осложнений. Применять пр епарат Латуда® у пациентов с терминальной почечной недостаточностью следует только при надлежащем клиническом контроле.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы препарата Латуда® не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд- Пью) и тяжелой степенями тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется коррекция дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг. Максимальная суточная доза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не должна превышать 80 мг, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не должна превышать 40 мг один раз в день.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Латуда® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Коррекция дозы в зависимости от взаимодействия

При одновременном применении препарата Латуда® с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 рекомендованная начальная доза составляет 20 мг, максимальная суточная доза не должна превышать 80 мг. Может потребоваться коррекция дозы при применении в комбинации со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4. В отношении одновременного применения с сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4.

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами Фармакодинамика и фармакокинетика различных антипсихотических препаратов не одинаковы, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие

Так как Латуда® действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторож­ность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального дей­ствия и с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Латуда с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как антиаритмические препараты клас­са IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), не­которыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).

Фармакокинетическое взаимодействие

Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидо­ном.

Способность других препаратов влиять на препарат Латуда

Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосре­дован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит Ю-14283 метаболизируются главным образом с участием изо-фермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итра-коназолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Противопо­казания»).

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283, соответственно.

Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что, при одновременном примене­нии, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4.

Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замед­ленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза, соответственно (см. раз­дел «Способ применения и дозы»). Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.

Индукторы изофермента CYP3A4

Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изо­фермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампи-цином, Зверобоем продырявленным, см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона. Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампрена-виром. апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозен-таном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофер­мента CYP3A4, предположительно, может привести к менее, чем 2-кратному уменьше­нию экспозиции луразидона, во время применения и в течение до двух недель после прекращения приёма индукторов изофермента CYP3A4.

При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректи­ровать дозу в случае необходимости.

Транспортеры

Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака мо­лочной железы) in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновре­менное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увели­чивать экспозицию луразидона.

Способность препарата Латуда влиять на другие препараты

Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофер-мента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и суб­стратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (напри­мер, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).

Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстратом Р-гликопротеина), так как при одновременном их применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и только незначительно увеличивалась Стах (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингиби­тором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиниче­скую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное приме­нение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.

Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновре­менное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению кон­центрации этих субстратов в крови.

Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не ока­зывает клинически значимого влияния на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекции дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития.

По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение лу­разидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинил-эстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего поло­вые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.

Специальные указания

При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния паци­ента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.

Суицидальные намерения

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихоти­ческого препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна прово­диться под тщательным медицинским наблюдением.

Болезнь Паркинсона

Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у па­циентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствитель­ность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Препарат Латуда можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызы­вать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых КИ у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона со­провождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позд­нюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует при­нять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в том чис­ле, луразидона.

Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностиро­ванными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у бли­жайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с дру­гими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характе­ризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности креатифосфокиназы в крови при применении антипсихотических препаратов, в том числе луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая лу­разидон.

Пожилые пациенты с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией применение луразидона не изучалось.

Показатель общей смертности

По данным метаанализа 17 контролируемых КИ у пожилых пациентов с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и квеатипин, отмечали повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо.

Цереброваскулярные нарушения

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых КИ у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, ари­пипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереб-роваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исклю­чить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тром­боэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры/

Гиперпролактинeмия

Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов.

Увеличение массы тела

При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.

Гипергликемия

По данным КИ применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием не­желательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, ги­пергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидо-ном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.

Ортостатическая гипотензия/обморок

Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств ан­тагониста α1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления.

Почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминаль­ной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидо-ном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.

Печёночная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Обязателен надлежащий контроль за со­стоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточно­стью тяжелой степени.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком

Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном.

Остатки неиспользованного препарата должны быть утилизированы в соответствии с ло­кальными требованиями.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВА­МИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедитель­ных доказательств отсутствия нежелательных реакций у каждого конкретного пациента.

Краткое описание

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 20» на одной стороне.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав»;

– одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом ) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином), рифампицином, Зверобоем продырявленным;

– возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Побочные действия

Рeзюме профиля безопасности

Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в хо­де КИ у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) (> 10%) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приеме препарата в дозах до 120 мг в день.

HP, приведенные ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота HP, приведенная в Таблице 1, определена по данным клинических исследований. Частота HP определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной ор­ганизации здравоохранения: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от >1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступ­ным данным).

В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции по результатам объединенного анализа

* Термин «сонливость» объединяет термины HP: гиперсомния, гиперсомнолентность, седация и сонливость.

** Термин «паркинсонизм» объединяет термины HP: брадикинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса», слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мышечная ригидность, паркинсонизм, замедление психомоторной активности и тремор.

*** Термин «дистопия» объединяет термины HP: дистония, окулогирный криз, оро-мандибуляная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.

**** НР, выявленные в ходе контролируемых и неконтролируемых КИ 2 и 3 фаз, но небольшое количество случаев не позволяет оценить частоту.

***** Гиперчувствительность может включать такие симптомы как отек гортани, отек языка, крапивница или симптомы ангиоиевротического отека, сыпь или зуд (перечисленные в Таблице в разделе «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»).

Описание отдельных нежелательных реакций

В процессе пострегистрационного наблюдения сообщалось о клинически значимых реакциях со стороны кожи и других реакциях гиперчувствительности, связанных с применением луразидона, включая несколько сообщений о развитии синдрома Стивена-Джонсона.

Реакции, представляющие особый интерес для данного класса препаратов

Экстрапирамидные симптомы

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований частота зарегистри­рованных явлений, связанных с экстрапирамидными нарушениями, за исключением акатизии и беспокойства, составила 13,5 % у пациентов, получавших луразидон, и 5,8 % – у пациентов, получавших плацебо. Частота случаев акатизии у пациентов, получавших лу­разидон, составила 12,9 %, у пациентов, получающих плацебо, – 3,0 %.

Дистопия

Симптомы дистонии, длительные патологические сокращения групп мышц, могут наблю­даться у предрасположенных пациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда развивается чувство сжимания горла, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или протрузия языка. Хотя эти симп­томы могут появляться при применении препарата в низких дозах, они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести при применении антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения в высоких дозах. Повышен риск развития острой дистонии у мужчин и у пациентов более молодого возраста.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Частота развития венозных тромбоэмболии неизвестна.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме­тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Лечение

Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передозировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надлежащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий.

При необходимости применения антиаритмической терапии следует учитывать, что такие препараты, как дизопирамид, прокаинамид и хинидин, потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с аналогичным действием луразидона и приводить к гипотензии.

Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в условиях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, допамин и другие симпатомиметики, стимулирующие бета-адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты.

В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств.

Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.

Применение при беременности

Применение во время беременности

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Препарат Латуда® не следует применять при беременности, за исключением случаев явной необходимости.

В случае приема женщиной антипсихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, респираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко человека отсутствуют. Назначение препарата Латуда® кормящим женщинам возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск осложнений для ребенка.

Фертильность

Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном связанное с повышением концентрации пролактина, который не имеет отношения к репродуктивной функции человека.