Аторвастатин, 10 мг 30 шт

Фармакологическое действие – гиполипидемическое.

Конкурентно селективно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3- гидрокси −3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стеролов, включая холестерин). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Повышение плазменных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В способствует развитию атеросклероза и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как повышение уровня ЛПВП ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а также тормозит синтез холестерина в печени, увеличивая число ЛПНП- рецепторов на поверхности клеток, способствует усилению захвата и катаболизмаЛПНП. Подавляет образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Уменьшает уровень холестерина-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно устойчива к терапии гиполипидемическими средствами.

У большинства пациентов действие проявляется через 2 нед после начала терапии, максимальный эффект развивается к 4-й неделе и сохраняется в течение всего периода лечения.

Токсическое влияние на ЦНС. Кровоизлияние в мозг наблюдалось у собак при применении аторвастатина в течение 3 мес в дозе 120 мг/кг/сут, кровоизлияние в мозг и образование вакуолей зрительного нерва — у самок собак после 11 мес применения аторвастатина в дозах до 280 мг/кг/сут. Доза 120 мг/кг/сут создавала системную экспозицию примерно в 16 раз превышающую таковую при назначении максимальной терапевтической дозы для человека (80 мг/сут) в пересчете на AUC _{(0–24 ч)}. В двухгодичном исследовании были зафиксированы одиночные тонические судороги у двух собак (у одной — при дозе 10 мг/сут, у другой — при дозе 120 мг/сут). Не отмечалось признаков повреждения ЦНС у мышей при хроническом введении аторвастатина в период вплоть до 2 лет при дозах до 400 мг/сут и у крыс при дозах до 100 мг/сут. Эти дозы создавали экспозицию, в 6 раз (мыши) и в 11 раз (крысы) превышающую экспозицию у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 80 мг в пересчете на AUC_{(0–24 ч)}.

Сосудистые повреждения в ЦНС, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и мононуклеарно-клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, отмечались у собак, которым давали другие препараты этого класса. Химически сходные вещества того же класса, что и аторвастатин, вызывали дозозависимую дегенерацию зрительного нерва при дозе, создающей плазменную концентрацию, в 30 раз превышающую таковую у человека при приеме максимально рекомендуемой дозы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс с использованием доз аторвастатина 10, 30 и 100 мг/кг/сут две редкие опухоли в мышцах были обнаружены у самок при максимальной дозе: в одном случае это была рабдомиосаркома, в другом — фибросаркома. Эта доза соответствовала значениям системной экспозиции (плазменная AUC_{0–24 ч}), в 16 раз превышающим величины экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг. В двухгодичных исследованиях канцерогенности у мышей при дозах аторвастатина 100, 200 и 400 мг/кг/сут было отмечено значимое повышение частоты развития аденомы печени при максимальной дозе у самцов и карциномы печени при максимальной дозе у самок. Эти случаи наблюдались при значении плазменной AUC_{0 –24 ч}, примерно в 6 раз превышающем величину экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг.

In vitro аторвастатин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в следующих тестах (с/без метаболической активации): тест Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой и тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка. Не выявлено мутагенности in vivo в микроядерном тесте у мышей.

В исследованиях у крыс при дозах аторвастатина до 175 мг/кг (экспозиция в 15 раз выше экспозиции у человека) негативного влияния фертильность не выявлено. При введении крысам аторвастатина в дозе 100 мг/кг/сут (в 16 раз выше AUC у человека при дозе 80 мг) в течение 3 мес зафиксированы аплазия и аспермия в придатках яичка у 2 из 10 крыс; масса яичек была значительно снижена при дозах 30 и 100 мг/кг и масса придатков была ниже при дозе 100 мг/кг. У самцов крыс, которые получали аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут в течение 11 нед до спаривания, была снижена подвижность спермы и ее концентрация, а количество аномальных сперматозоидов повышено. Аторвастатин не оказывал неблагоприятного влияния на параметры спермы и репродуктивные органы у собак, получавших его в дозах 10, 40 и 120 мг/кг в течение 2 лет.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, степень абсорбции увеличивается пропорционально повышению дозы, C_maxдостигается в течение 1–2 ч. Абсолютная биодоступность — примерно 14%, системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы — примерно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочкеЖКТ и/или при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения аторвастатина — примерно 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма равно примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении аторвастатина в эритроциты. В печени аторвастатин экстенсивно метаболизируется при участии изоферментаCYP3А4 цитохрома P450 с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно- печеночной рециркуляции). Т_1/2аторвастатина — 14 ч. Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20 –30 ч. Менее 2% принятой внутрь дозы аторвастатина определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

У пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина выше (примерно 40% для C_max и 30% для AUC), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Значения C_max у женщин выше на 20%, AUC — ниже на 10% (клинического значения не имеет). Заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина или его эффект на показатели липидного обмена. У больных алкогольным циррозом печени концентрации аторвастатина значительно повышены: при нарушении функции печени легкой степени выраженности (Child Pugh Class A) — в 4 раза (и C _max, и AUC), при нарушении функции средней степени выраженности (Child Pugh Class B) — C_max в 16 раз, AUC — в 11 раз выше нормы.

Показания

Действующее вещество

Состав

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:

активное вещество: аторвастатина кальция тригидрата – 10,85 мг, что соответствует 10 мг аторвастатина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, сахар молочный (лактоза), крахмал 1500, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат, опадрай II (поливиниловый спирт, макрогол (полиэтиленгликоль), тальк, титана диоксид).

Как принимать, дозировка

Внутрь.

Перед назначением Аторвастатина больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг/сут.

Препарат можно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы Аторвастатина необходимо каждые 2–4 нед контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.

Для обеспечения нижеприведенного режима дозирования препарата возможно применение препарата Аторвастатин в другой лекарственной форме: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

При одновременном применении с циклоспорином суточная доза Аторвастатина не должна превышать 10 мг.

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия. В большинстве случаев бывает достаточно назначения дозы 10 мг препарата Аторвастатин 1 раз в сутки. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 нед, а максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 нед. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек. Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень Аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

Нарушения функции печени. При печеночной недостаточности дозы необходимо снижать.

Пожилые пациенты. При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Взаимодействие

Риск развития миопатии при лечении статинами увеличивается при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. кларитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, итраконазолом).

При использовании аторвастатина в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например циклоспорином, макролидными антибиотиками — эритромицином и кларитромицином; итраконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут повышаться плазменные концентрации аторвастатина (метаболизм аторвастатина осуществляется при участии CYP3A4); следует проявлять особую осторожность при использовании аторвастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами (см. «Особые указания»).

При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг 1 раз в день было выявлено увеличениеAUC аторвастатина в 3 раза по сравнению с AUC при монотерапии.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз (лопинавир/ритонавир, ритонавир/саквинавир) сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и комбинации лопинавир+ритонавир (в дозе 400/100 мг 2 раза в день) было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 5,9 раза по сравнению с AUC при монотерапии. При применении аторвастатина в дозе 40 мг с комбинацией ритонавир+саквинавир (в дозе 400/400 мг 2 раза в день) его AUC увеличивалось в 3,9 раза.

Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется).

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина Css дигоксина повышается примерно на 20% (за больными необходимо наблюдение).

При совместном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола увеличивается примерно на 30 и 20% (этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин).

При одновременном приеме с эритромицином (ингибитор CYP3A4) плазменная концентрация аторвастатина увеличивается примерно на 40%. Гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. Одновременное применение с ЛС, снижающими концентрацию или активность эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. кетоконазол, спиронолактон, циметидин), увеличивает риск снижения выработки эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, концентрации аторвастатина в плазме снижались примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня холестерина/ЛПНП при этом не менялась.

Специальные указания

Противопоказания

Побочные действия

В контролируемых клинических испытаниях (n=2502) менее 2% пациентов прекратили лечение в связи с побочными эффектами, вызванными аторвастатином. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, связанными с приемом аторвастатина, были запор, метеоризм, диспепсия и боль в животе.

Со стороны нервной системы и органов чувств: ≥2% — головная боль, астенический синдром, инсомния, головокружение;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥2% — боль в груди;АД, флебит, аритмия, стенокардия, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны респираторной системы: ≥2% — синусит, фарингит, бронхит, ринит;

Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — боль в животе, запор или диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: ≥2% — артралгия, миалгия, артрит;

Со стороны мочеполовой системы: ≥2% — урогенитальные инфекции, периферические отеки;

Со стороны кожных покровов:

Аллергические реакции: ≥2% — кожная сыпь;

Прочие: ≥2% — инфекции, случайная травма, гриппоподобный синдром, боль в спине; ЩФ, повышение АЛТ или АСТ, обострение подагры.

Побочные эффекты, отмеченные в постмаркетинговых исследованиях при терапии аторвастатином: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в т.ч. многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, разрыв сухожилия.

Передозировка

Лечение: специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия.

Гемодиализ неэффективен.

Аналоги