Эмплисити 300 мг 340 мг

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

противоопухолевое средство, антитела моноклональные

Код ATX: L01XC23

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Фармакодинамика

Элотузумаб является человеческим иммуностимулирующим моноклональным IgGl антителом, которые специфически связывается с белком SLAMF7 (7 представитель в семействе сигнальных молекул активации лимфоцитов). SLAMF7 в большом количестве экснрессируется на миеломных клетках независимо от типа цитогенетических аномалий. SLAMF7 также экспрессируется на натуральных киллерах, нормальных плазматических клетках и других иммунных клетках, в том числе на некоторых Т-клетках, моноцитах, В-клетках и дендритных клетках. SLAMF7 не обнаруживается на клетках здоровых тканей и гемопоэтических стволовых клетках.

Элотузумаб напрямую активирует натуральные киллеры через SLAMF7 и Fc-рецепторы и тем самым усиливает их противомиеломную активность in vitro. Элотузумаб также связывается с SLAMF7 на миеломных клетках, что способствует их взаимодействию с натуральными киллерами и уничтожению миеломных клеток посредством антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). В доклинических исследованиях элотузумаб показал синергетическую активность при совместном применении с леналидомидом.

Отсутствуют данные по канцерогенности или мутагенности препарата у животных и человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетику элотузумаба изучали у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат в дозах от 0,5 до 20 мг/кг. Элотузумаб обладает нелинейной фармакокинетикой, клиренс препарата снижается с 17,5 до 5,8 мл/день/кг при повышении дозы с 0,5 до 20 мг/кг. Это позволяет предположить, что клиренс зависит от взаимодействия с мишенью, что приводит к более чем пропорциональному увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC). Объем распределения элотузумаба приближается к объему внутрисосудистого пространства и не зависит от дозы препарата. По результатам популяционного фармакокинетического анализа типичное значение объёма центрального распределения составляет 4,04 л. При введении элотузумаба в дозе 10 мг/кг, концентрация препарата в крови снижается приблизительно до 3% от ранее достигнутой максимальной равновесной концентрации. На мышиных моделях ксенотрансплантата было установлено, что максимальная терапевтическая эффективность препарата наблюдается при концентрации элотузумаба в плазме крови 70 мкг/мл. У человека применение элотузумаба в дозе 10 мг/кг обеспечивает достижение равновесной концентрации более 70 мкг/мл в плазме крови.

Метаболизм элотузумаба не охарактеризован. Как ожидается, в процессе катаболизма моноклональные антитела будут деградировать на небольшие пептиды и аминокислоты.

Особые группы пациентов

Клиренс элотузумаба возрастает с увеличением массы тела, что является основанием для расчета дозы препарата на массу тела пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса элотузумаба от возраста (от 37 до 88 лет), пола, расы, исходной активностилактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации альбумина, нарушения функции почек, а также наличия нарушения функции почек (от легкой степени до тяжелой, с необходимостью гемодиализа или без таковой) или нарушения функции печени легкой степени.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены при назначении комбинированной терапии с ленолидамидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 90 мл/мин), тяжелым нарушением функции почек, не требующим проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией нарушения функции почек, требующей проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Не было отмечено клинически значимых различий в клиренсе препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (с и без диализа) и пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин менее или равен верхней границе нормы (ВГН) и ACT выше ВГН; или общий билирубин в 1,0-1,5 раза выше ВГН или любое значение ACT) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе элотузумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина от 1,5 до 3,0 ВГН, любое значение ACT) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин более 3,0 ВГН, любое значение ACT).

Нарушения ЭКГ

Возможное влияние элотузумаба на удлинения интервала QTc изучали у пациентов при использовании дозировок 10 и 20 мг/кг как в виде монотерапии, так и в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. Изменений средних значений интервала QT обнаружено не было. Анализ клинических показателей ЭКГ и концентрации элотузумаба в сыворотке крови не выявил значимого влияния препарата на реполяризацию. В клинических исследованиях не были отмечены какие-либо клинически значимые изменения частоты сердечных сокращений, длительности интервала PR, длительности комплекса QRS, атрио-вентрикулярной проводимости или деполяризация, а также случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Показания

Действующее вещество

Состав

1 флакон содержит*:

активное вещество: элотузумаб 340 мг или 440 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 16,6 мг или 21,5 мг; лимонная кислота моногидрат 2,44 мг или 3,17 мг; сахароза 510 мг или 660 мг; полисорбат 80 3,40 мг или 4,40 мг.

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 40 мг (13,3%) для 300 мг и 40 мг (10%) для 400 мг, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество элотузумаба в одном флаконе – 300 мг и 400 мг соответственно.

Как принимать, дозировка

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы.

Перед введением каждой дозы Эмплисити® пациенты должны получать премедикацию.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза Эмплисити® в комбинации с дексаметазоном составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в дни 1, 8, 15, 22 в течение первых двух 28-дневных циклов и каждые две недели в последующих циклах в дни 1 и 15. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дексаметазон следует применять следующим образом:

Схема введения доз представлено в Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендованная схема введения Эмплисити® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

Цикл

1 цикл, 2 введения2

1 цикл, 3 и 4-ое введения и все последующие циклы2

День цикла

1

8

15

22

1

8

15

22

Премедикация1

?

?

?

?

?

?

Препарат Эмплисити® (мг/кг) внутривенно

10

10

10

10

10

10

Леналидомид3(25 мг) внутрь

Дни 1 – 21

Дни 1 – 21

Дексаметазон4(мг) внутрь

28

28

28

28

28

40

28

40

День цикла

1

8

15

22

1

8

15

22

1 Премедикация следующими препаратами проводится за 45-90 минут до введения Эмплисити®: 8 мг дексаметазона внутривенно, блокатор Н1-гистаминовых рецепторов: дифенгидрамин (25-50 мг внутрь или внутривенно) или аналогичный препарат; блокатор Н2-гистаминовых рецепторов: ранитидин (50 мг внутривенно или 150 мг внутрь) или аналогичный препарат; парацетамол (650-1000 мг внутрь).

2 Цикл 28 дней

3Не ранее чем через 2 часа после введения Эмплисити®.

4 Внутрь дексаметазон (28 мг) за 3-24 часа до введения Эмплисити®.

Инструкции по введению препарата

Введение Эмплисити® следует начинать со скоростью 0,5 мл в минуту. При хорошей переносимости скорость ведения можно пошагово увеличивать, как описано в Таблице 2. Максимальная скорость введения не должна превышать 5 мл в минуту.

Таблица 2: Скорость введения Эмплисити®

Цикл 1, доза 1

Цикл 1, доза 2

Цикл 1, доза 3 и 4,

А также все последующие дозы

Интервал времени

Скорость

Интервал времени

Интервал времени

Скорость

0-30 мин

0,5 мл/мин

0-30 мин

3 мл/мин

30-60 мин

1 мл/мин

≥30 мин

4 мл/мин*

5 мл/мин*

≥60 мин

2 мл/мин*

–

–

* Поддерживать эту скорость до завершения введения, около 1 часа, в зависимости от массы тела пациента.

Изменение режима введения

Если введение одного из препаратов приостановлено, прервано или прекращено, терапию остальными препаратами можно продолжать по расписанию. Однако, если приостановлено или прекращено применение дексаметазона, то применение Эмплисити® должно быть основано на клинической оценке риска развития реакций гиперчувствительности.

При развитии инфузионных реакций 2 степени и выше, введение Эмплисити® необходимо приостановить и назначить соответствующее лечение. После снижения тяжести инфузионной реакции до 1 степени и ниже, введение Эмплисити® следует возобновить со скоростью 0,5 мл в минуту и, при хорошей переносимости, постепенно повышать на 0,5 мл в минуту каждые 30 минут до той скорости, на которой развилась инфузионная реакция. Если повторного развития инфузионных реакций не происходит, можно продолжить увеличение скорости введения по схеме (см. Таблицу 2 Скорость введения Эмплисити®).

У пациентов, у которых ранее развивались инфузионные реакции, показатели жизненно важных функций необходимо контролировать каждые 30 минут в течение 2 часов после окончания введения Эмплисити®. Если инфузионная реакция развивается снова, введение препарата следует прекратить и не возобновлять в этот день. Очень тяжелые инфузионные реакции могут потребовать отмены терапии препаратом Эмплисити® и проведения неотложной терапии.

Приостановление терапии и изменение схемы терапии дексаметазоном и леналидомидом следует проводить по клиническим показаниям.

Пациенты с инфузионными реакциями легкой степени тяжести могут получать препарат Эмплисити® со сниженной скоростью введения и под тщательным наблюдением врача.

Правила приготовления раствора

Концентрат и раствор для инфузии готовят в асептических условиях.

Препарат Эмплисити® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Правила приготовления раствора

Таблица 3: Инструкции по разведению растворению Эмплисити®

Дозировка

Количество стерильной воды для инъекций

Конечный объем растворенного Эмплисити® во флаконе (включая объем, занимаемый лиофилизатом)

Концентрация после растворения

Флакон 300 мг

13,0 мл

13,6 мл

25 мг/мл

Флакон 400 мг

17,0 мл

17,6 мл

25 мг/мл

Взаимодействие

Специальные указания

Инфузионные реакции

Эмплисити® может вызывать развитие инфузионных реакций. Инфузионные реакции были отмечены в клинических исследованиях приблизительно у 10% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити®, леналидомидом и дексаметазоном.

Все отмеченные инфузионные реакции были не выше 3-ей степени тяжести. В клинических исследованиях при комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции 3 степени возникли у 1% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка, озноб и гипертензия. В исследовании комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у 5% пациентов потребовалось прерывание введения препарата Эмплисити® из-за развития инфузионных реакций в среднем на 25 минуте, а у 1% пациентов препарат пришлось отменить из-за инфузионных реакций. Среди пациентов, у которых возникли инфузионные реакции, у 70% (в случае комбинации с леналидомидом и дексаметазоном) они возникали во время введения первой дозы.

Комбинированная терапия с использованием препарата

Препарат Эмплисити® применяется в комбинации с другими препаратами; таким образом, предостережения и меры предосторожности, применяемые к этим препаратам, также будут актуальны и для комбинированной терапии, включающей элотузумаб. В том числе он включают потенциальный риск для плода, наличие и передачу препарата/антител со спермой и кровью и запрет на донорство крови и/или спермы. Перед началом лечения необходимо учесть указания по применению всех препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Эмплисити®.

Инфекции

В клинических исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше среди пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити®. Необходимо следить за состоянием пациентов и применять стандартную терапию для лечения инфекционных заболеваний.

Вторичные злокачественные новообразования

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой, в котором проводилось сравнение терапии препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном и терапии леналидомидом и дексаметазоном, частота появления вторичных злокачественных новообразований, а в частности солидных опухолей и рака кожи (не меланома), была выше среди пациентов, проходивших терапию препаратом Эмплисити®. Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое было в течение более длительного периода времени у пациентов, проходивших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших леналидомид и дексаметазон. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии. Необходимо контролировать пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Противопоказания

Побочные действия

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получающих комбинированную терапию препаратом Эмплисити8. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными (1 или 2 степени). Эти реакции представлены по системно-органным классам и по частоте. Частота встречаемости определяется как: очень часто (>1/10); часто (>1/100,1/1000,1/10000,

Системно- органный класс

Нежелательные реакции

Общая частота

Частота реакций3-4 степени

Инфекции и инвазии

Опоясывающий герпеса

Очень часто

Часто

Назофарингит

Очень часто

Частота неизвестна

Пневмонияb

Очень часто

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Очень часто

Часто

Со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения (включая снижение количества лимфоцитов)

Очень часто

Очень часто

Со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность

Часто

Нечасто

Анафилактическая

реакция

Нечасто

Нечасто

Психические расстройства

Изменение настроения

Часто

Частота неизвестна

Со стороны нервной системы

Гипоэстезия

Часто

Нечасто

Головная боль

Очень часто

Нечасто

Нарушения

сосудов

Тромбоз глубоких вен

Часто

Часто

Со стороны

дыхательной

системы

Кашель (в том числе продуктивный кашель и кашель, вызванный поражением верхних дыхательных путей)

Очень часто

Нечасто

Орофарингеальная

боль

Часто

Частота неизвестна

Со стороны кожи и

подкожной

клетчатки

Ночная потливость

Часто

Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Боль в груди

Часто

Часто

Усталость

Очень часто

Часто

Лихорадка

Очень часто

Часто

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение массы тела

Очень часто

Нечасто

Травмы,

интоксикации и осложнения при введении

Реакции, связанные с проведением инфузий

Часто

Часто

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

Очень часто

Часто

а Опоясывающий герпес объединяет группу терминов: герпес Зостера, оральный герпес, герпетические вирусные инфекции

b пневмония объединяет группу терминов: пневмония, атипичная пневмония, бронхопневмония, долевая пневмония, бактериальная пневмония, грибковая пневмония, гриппозная пневмония и пневмококковая пневмония

Инфузионные реакции

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфузионные реакции были отмечены примерно у 10% пациентов, которые прошли премедикацию и получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318). Частота возникновения инфузионных реакций от легкой до средней степени тяжести составила > 50% среди пациентов, которые не прошли премедикацию. Все отчеты по инфузионным реакциям относились к реакции 3 степени и ниже. Инфузионные реакции 3 степени отмечались у 1% пациентов. К наиболее часто отмечаемым симптомам инфузионной реакции относились: жар, озноб, гипертензия. 5% пациентов требовалось прерывание введения Эмплисити® в среднем в течение 25 минут ввиду инфузионной реакции, а 1% пациентов прекратил лечение ввиду появления инфузионных реакций. Среди пациентов, у которых была отмечена инфузионная реакция, у 70% (23/33) отмечалось развитие реакции во время получения первой дозы.

Инфекции

Частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше в группе терапии препаратом Эмплисити®, чем в контрольной группе. В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой инфекции были отмечены у 81,4% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 74,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Инфекции 3-4 степени были отмечены у 28% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 24,3% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Смертельные инфекции встречались редко и отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 2,2% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития пневмонии была выше в группе терапии препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с группой терапии леналидомидом и дексаметазоном: 15,1% и 11,7% пациентов, с летальным исходом 0,6% и 0%, соответственно.

Вторичные злокачественные новообразования

Частота развития вторичных злокачественных новообразований была выше у пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити®, чем в контрольной группе. В рамках клинического исследования с участием пациентов с множественной миеломой, инвазивные вторичные злокачественные новообразования отмечались у 6,9% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 4,1% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое отмечалось в течение более длительного периода времени у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Эмплисити , леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии (1,6%). Солидные опухоли отмечались у 2,5% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном и у 1,9% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Рак кожи (не меланома) был отмечен у 3,1% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,6% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.

Тромбоз глубоких вен

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой тромбозы глубоких вен были отмечены у 7,2% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (N=318), и у 3,8% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном (N=317). Среди пациентов, принимавших аспирин, тромбоз глубоких вен был отмечен у 4,1% пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и у 1,4% пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном. Частота развития тромбоза глубоких вен, отмеченная среди групп терапии, была сходной для пациентов, получавших профилактическую терапию с применением низкомолекулярного гепарина (2,2% в обеих группах лечения), и для пациентов, получавших антагонисты витамина К, и показатели составили 0% для пациентов, получавших терапию препаратом Эмплисити® в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и 6,7% для пациентов, получавших терапию леналидомидом и дексаметазоном.

Иммуногенность

Препарат Эмплисити®, как и другие белковые препараты, обладает иммуногенностью.

У 18,5 % пациентов (получавших терапию препаратом Эмплисити®, и у которых измеряли уровень соответствующих антител) наблюдалось образование антител к препарату. Нейтрализующие антитела определялись у 6,4 %. У большинства пациентов иммуногенность препарата была преходящей и наблюдалась только в начале терапии, и исчезала через 2-4 месяца. Не выявлено зависимости между наличием антител к препарату в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата.

Передозировка

Отмечен один случай передозировки препаратом при использовании 23,3 мг/кг элотузумаба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. При этом у пациента не наблюдалось инфузионных реакций и других симптомов, и не потребовалось какое-либо дополнительное лечение, связанное с передозировкой. Пациент продолжил терапию препаратом Эмплисити®.

Максимально переносимая доза не установлена. В клинических исследованиях примерно 78 пациентов получали элотузумаб в дозе 20 мг/кг без развития токсических эффектов. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.