Цефепим, 1 г

Фармакотерапевтическая группа:

антибиотик-цефалоспорин

Код ATX:

J01DE01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Цефепим является цефалоспориновым антибиотиком широкого спектра действия. Цефепим подавляет синтез белков клеточной стенки бактерий, обладает широким спектром бактерицидного действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам третьего поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, он имеет низкое сродство к бета-лактамазам и быстро проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Доказано, что цефепим обладает очень высоким сродством к пенициллин-связывающему белку (ПСБ) типа 3, высоким сродством -к ПСБ типа 2 и умеренным сродством – к ПСБ типов 1а и 1б. Цефепим оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра бактерий. Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположителъные аэробы:
Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);
Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);
другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus;
Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A);
Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В);
Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину – минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл);
другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus spp. группы viridans.
Примечание: большинство штаммов энтерококков, например, Enterococcus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, Iwoffii);
Aeromonas hydrophila;
Capnocytophaga spp.;
Citrobacter spp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii,
Campylоbасter jejuni;
Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii;
Escherichia coli;
Gardnerella vaginalis;
Haemophilus ducreyi;
Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);
Haemophilus parainfluenzae;
Hafnia alvei;
Klebsiella spp., включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae;
Legionella spp.;
Morganella morganii;
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы);
Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);
Neisseria meningitidis;
Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans);
Proteus spp., включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris;
Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii;
Pseudomonas spp., включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp.;
Serratia, включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens;
Shigella spp.;
Yersinia enterocolitica.
Примечание: цефепим неактивен в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia).

Анаэробы:
Bacteroides spp.;
Clostridium perfringens;
Fusobacterium spp.;
Mobiluncus spp.;
Peptostreptococcus spp.;
Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus);
Veillonella spp.
Примечание: цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика
Средние концентрации цефепима в плазме крови взрослых здоровых мужчин в различные сроки после однократного внутривенного введения в течение 30 мин до 12 ч и максимальная концентрация (Сmах) приведены ниже в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения

После внутримышечного введения цефепим всасывается полностью.

Сmах и время достижения максимальной концентрации (Тmах) после однократного внутримышечного введения приведены ниже в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутримышечного введения

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками сыворотки крови составляет в среднем 16,4 % и нс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина.

Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85 % от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима.

После введения доз от 250 мг до 2 г период полувыведения цефепима из организма составляет в среднем около 2 часов. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При внутривенном ведении препарата здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек
Период полувыведения из организма при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и клиренсом креатинина. При тяжёлых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, период полувыведения составляет в среднем 13 часов при гемодиализе и 19 часов при непрерывном перитонеальном диализе. При нарушенной функции почек требуется корректировка дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушенной функцией печени не изменяется. Корректировки дозы для таких пациентов не требуется.

Пациенты старше 65 лет
После однократного внутривенного введения 1 г препарата здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение площади под кривой зависимости «концентрация-время» (AUC) и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами. При нарушенной функции почек пациентам старшего возраста требуется корректировка дозы.

Дети
Фармакокинетика препарата исследовалась у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно, а также после повторного введения препарата (каждые 8-12 часов, в течение не менее 48 часов). После однократного внутривенного введения общий клиренс и объем распределения составляли 3,3 мл/мин/кг и 0,3 л/кг, соответственно. Период полувыведения из организма составлял в среднем 1,7 ч. Выведение цефепима в неизмененном виде почками составляло 60,4 % от введенной дозы, а почечный клиренс – в среднем 2,0 мл/мин/кг.

После многократного внутривенного введения концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии, а также другие фармакокинетические параметры не отличались от таковых после однократного введения. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и объем распределения с учетом поправки на массу тела. После внутримышечного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась в среднем за 0,75 ч. Через 8 ч после внутримышечного введения концентрации цефепима в плазме крови составляли в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции составляла в среднем 82 %.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей с бактериальным менингитом

** возраст пациентов: 3,1 месяца – 12 лет, средний возраст: 3 года. Доза препарата 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часов. Концентрации в плазме и СМЖ определялись в конце введения на 2 или 3 день лечения препаратом.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефепиму микроорганизмами, у взрослых:

– Инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит;
– Инфекции мочевыводящих путей, как осложнённые, включая пиелонефрит, так и неосложнённые;
– Инфекции кожи и мягких тканей;
– Инфекции брюшной полости, включая перитонит и инфекции желчных путей;
– Гинекологические инфекции;
– Септицемия;
– Фебрильная нейтропения.

Профилактика возможных инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефепиму микроорганизмами, у детей:

– Пневмония;
– Инфекции мочевых путей, как осложнённые, включая пиелонефрит, так и неосложнённые;
– Инфекции кожи и мягких тканей;
– Септицемия;
– Фебрильная нейтропения;
– Бактериальный менингит.

Действующее вещество

Состав

Как принимать, дозировка

Цефепим может вводиться внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м). Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек и общего состояния пациента. Внутривенный путь введения рекомендуется для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока. Внутримышечно доза до 1 г (объем <3,1 мл) может быть введена как однократная инъекция. Максимальную дозу (2 г/6,2 мл) следует вводить в виде двух инъекций в разные места.

Для детей доза не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых (2 г в/в каждые 8 часов). Опыт внутримышечного введения цефепима детям ограничен.

Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек

Инфекции мочевых путей, легкой и средней тяжести

0,5 г-1 г в/в или в/м

Каждые 12 часов

Другие инфекции, легкой и средней тяжести

1 г в/в или в/м

Каждые 12 часов

Тяжелые инфекции

2 г в/в

Каждые 12 часов

Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции

2 г в/в

Каждые 8 часов

Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней; тяжёлые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения.

В случае лечения фебрильной нейтропении обычная продолжительность лечения составляет 7 дней или до исчезновения нейтропении.

Профилактика возможных инфекций при проведении хирургических операций
За 60 минут до начала хирургической операции вводится 2 г препарата внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут. Сразу после окончания инфузии вводится 500 мг метронидазола внутривенно. Вследствие несовместимости метронидазола и цефепима их не следует вводить одновременно или смешивать. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть (см. «Внутривенное введение»). Раствор метронидазола следует приготовить в соответствии с инструкцией по применению метронидазола. Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение в той же дозе препарата Цефепим с последующим введением метронидазола.

Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг
Обычная рекомендуемая доза при инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней. В случае тяжелых инфекций – каждые 8 часов. Пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом следует вводить 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7-10 дней.

Пациентам с нарушенной функцией почек требуется корректировка дозировки цефепима с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата с мочой. Режим дозирования должен назначаться в зависимости от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. У пациентов со слабым или умеренным нарушением функции почек исходная доза препарата должна быть такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек.

Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима представлены в таблице. Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по следующей формуле:

Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на 0,85.

При гемодиализе за 3 часа удаляется из организма приблизительно 68 % введенной дозы препарата.

При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно использовать в исходных рекомендованных дозах 0,5 г, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между введением 48 часов.

Дети с нарушением функции почек
Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано выше в таблице. Клиренс креатинина вычисляется по следующим формулам:

Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Внутривенное введение
Рекомендуется для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока.

Приготовление раствора для внутривенного введения
Препарат растворяют в 5, 10 или 20 мл стерильной воды для инъекций, 5 % растворе декстрозы и 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, как указано в приведенной ниже таблице, и вводят в течение 3-5 минут либо непосредственно в вену, либо в систему для внутривенного введения, через которую в организм пациента поступает совместимый раствор для внутривенного введения.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии
Приготовленный раствор (см. выше) переносят в инфузионный сосуд с другими совместимыми растворам для внутривенных инфузий (см. ниже) и вводят в течение не менее 30 минут.

Внутримышечное введение: доза до 1 г (объем < 3,1 мл) может быть введена в виде однократной инъекции. Максимальную дозу (2 г/6,2 мл) следует вводить в виде двух инъекций в разные места.

Приготовление раствора для внутримышечного введения
Препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 5 % растворе декстрозы или 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабенами или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина, как указано ниже в таблице.

Приготовленные растворы препарата для внутримышечного и внутривенного введения стабильны в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2-8°С).

Как и все растворы для парентерального применения, перед введением приготовленные растворы препарата следует проверить на отсутствие видимых механических включений. В противном случае запрещается использовать приготовленный раствор.

При хранении порошок и приготовленный раствор могут потемнеть, что не влияет на активность и качество препарата.

Взаимодействие

Раствор препарата фармацевтически несовместим с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата, нетилмицина сульфата, поэтому их нельзя смешивать. Однако при одновременном назначении цефепима и вышеуказанных препаратов каждый из них можно вводить раздельно.

Данные по совместимости растворов цефепима и других лекарственных препаратов, а также их по их стабильности приведены в таблице ниже.

Специальные указания

При наличии факторов, могущих вызвать нарушение функции почек, требуется корректировка дозы цефепима с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата с мочой. Режим дозирования зависит от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. При слабых или умеренных нарушениях функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек. Риск развития токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек.

Во время пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы следующие серьезные нежелательные реакции, в том числе угрожающие жизни или приводящие к летальному исходу: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус.

Большинство случаев отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью, которым не проводилась коррекция дозы. Тем не менее, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности. В большинстве случаев симптомы нейротоксичности были обратимы и исчезали после отмены препарата и/или после проведения гемодиализа. Если нейротоксичность связана с применением цефепима, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии цефепимом или корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью. Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у пациента аллергических реакций на цефепим, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии. При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи развития тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом.

Антибиотики группы цефалоспоринов могут быть причиной ложноположительной реакции на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (с растворами Бенедикта или Фелинга или с таблетками Клинитест), но не в ферментных тестах (с глюкозоксидазой). В связи с этим для определения глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты с глюкозоксидазой.

При развитии аллергической реакции следует прекратить лечение препаратом и предпринять соответствующие меры. При развитии тяжелой аллергической реакции (например, анафилактической реакции) непосредственно во время введения препарата может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретенной устойчивости микроорганизмов-возбудителей.

Устойчивость микроорганизмов может изменяться с течением времени и географического положения. Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Цефепим может применяться в виде монотерапии даже до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробно/анаэробной инфекции (особенно, когда могут присутствовать нечувствительные к цефепиму микроорганизмы) лечение препаратом цефепим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

После идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам лечение следует проводить в соответствии с результатами тестов.

Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом Цефепим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

В исследованиях на крысах не было отмечено влияния на фертильность. Данные о влиянии на фертильность у людей при применении цефепима отсутствуют.

Clostridium difficile – ассоциированная диарея
При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD – Clostridium difficile-associated diarrhea), которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода.

При возникновении диареи во время лечения препаратом необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи ее возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибиотиков. При подозрении на CDAD или подтверждении данного диагноза необходимо прекратить применение антибиотиков, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Изучение влияние препарата на способность к концентрации внимания не проводилось, однако, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, во время лечения препаратом следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспориновой группы, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам.

Детский возраст до 2-х месяцев.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (особенно колит), почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

Побочные действия

Наиболее часто отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции. Ниже перечислены побочные эффекты по органам и системам в соответствии с их частотой: очень часто (≥10 %); часто (≥1 % и <10 %); нечасто (≥0,1 % и <1 %); редко (≥0,01 % и <0,1 %); частота неизвестна (нет данных о частоте развития данного побочного эффекта).

Аллергические реакции
Часто – высыпания на коже;
Нечасто – эритема, крапивница, зуд;
Редко – анафилактические реакции;
Частота неизвестна – анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Инфекции
Нечасто – кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции;
Редко – кандидозы.

Со стороны центральной нервной системы
Нечасто – головная боль;
Редко – судороги, парестезии, дисгезии, головокружение;
Частота неизвестна (пострегистрационный опыт): энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус.

Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах, выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы
Частота неизвестна – почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Со стороны пищеварительной системы
Часто – диарея;
Нечасто – тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит);
Редко – абдоминальные боли, запор;
Частота неизвестна – нарушения пищеварения.

Со стороны дыхательной системы
Редко – одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко – вазодилатация;
Частота неизвестна – кровотечения.

Общие реакции и реакции в месте введения
Часто – флебит в месте введения, боль в месте введения;
Нечасто – повышение температуры и воспаление в месте введения;
Редко – озноб.

Лабораторные показатели
Часто – повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени;
Нечасто – повышение азота мочевины крови, креатинина сыворотки, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения;
Частота неизвестна – апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Прочие
Редко – генитальный зуд, изменение вкуса, вагинит, эритема, ложноположительная проба Кумбса без гемолиза.

Передозировка

Применение при беременности

Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим обнаруживается в грудном молоке в очень низких концентрациях.

В период грудного вскармливания следует применять препарат только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.