Талс, 80 мг/мл 1 мл

Фармакодинамика

Иксекизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к цитокину интерлейкин 17А (ИЛ-17А и ИЛ-17А/F) из подкласса иммуноглобулинов G4 (IgG4). Повышение концентрации ИЛ-17А участвует в патогенезе псориаза посредством стимуляции пролиферации и стимуляции кератиноцитов, а также в патогенезе псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенологического спондилоартрита посредством воспаления, которое приводит к эрозивному поражению костной ткани и патологическому образованию новой костной ткани. Иксекизумаб селективно связывается с ИЛ-17А и подавляет его действие за счет нейтрализации активности. Иксекизумаб не связывается с лигандами ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е и ИЛ-17F.

В ходе исследований in vitro было доказано, что иксекизумаб не связывается с I, IIa и IIIa Fcγ-рецепторами человека или C1q компонентом комплемента.

Иксекизумаб модулирует биологические реакции, которые индуцируются или регулируются посредством ИЛ-17А. Результаты биопсии кожи больных псориазом, полученные в ходе исследования I фазы, свидетельствуют о дозозависимой тенденции к уменьшению толщины эпидермиса, а также к снижению количества пролиферирующих кератиноцитов, Т-лимфоцитов, дендритных клеток и локальных маркеров воспаления относительно исходных значений к 43-му дню наблюдения. Как следствие, терапия иксекизумабом уменьшает покраснение, уплотнение и шелушение кожного покрова на участках, пораженных бляшечным псориазом.

В течение первой недели применения препарата Талс^тм было продемонстрировано снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), являющегося маркером воспаления.

Бляшечный псориаз

Применение препарата Талс^тм у пациентов с бляшечным псориазом обеспечивает выраженное очищение кожных покровов по сравнению с плацебо и этанерцептом с максимальным эффектом к 12 неделе. После первой недели наблюдалось значительное снижение зуда у пациентов, получавших терапию препаратом Талс^тм. Были продемонстрированы эффективность и безопасность препарата Талс^тм вне зависимости от возраста, пола, расы, массы тела, исходного значения индекса тяжести поражения псориазом, расположения бляшек, сопутствующего псориатического артрита и предшествующей терапии биологическими препаратами. Препарат показал эффективность у пациентов, ранее не получавших системную терапию, у пациентов, не получавших терапию биологическими препаратами, у пациентов, получавших терапию биологическими препаратами/ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО), а также у пациентов с отсутствием эффекта от применения биологических препаратов/ингибиторов ФНО.

Также была показана эффективность препарата Талс^тм в отношении псориаза ногтей, псориаза волосистой части головы и ладонно-подошвенного псориаза. Применение препарата Талс^тм было связано со значительным улучшением качества жизни пациентов. Во всех исследованиях наблюдалось статистически значимое снижение зуда.

У высокой доли пациентов, получавших терапию препаратом Талс^тм, удалось добиться уменьшения степени тяжести боли в гениталиях, генитального зуда, влияния генитального псориаза на сексуальную активность и индекса качества жизни при заболеваниях кожи.

Псориатический артрит

У пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии препаратом Талс^тм наблюдалось значительное снижение активности заболевания. Схожие клинические ответы отмечались у пациентов с псориатическим артритом вне зависимости от сопутствующего приема базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), включая метотрексат. Эффективность и безопасность препарата Талс^тм были продемонстрированы вне зависимости от возраста, пола, расы, длительности заболевания, исходной массы тела, исходной площади псориатического поражения, исходного уровня СРБ, исходного уровня активности заболевания, сопутствующего приема кортикостероидов и предыдущей терапии биологическими препаратами. Препарат Талс^тм продемонстрировал эффективность у пациентов, получавших терапию биологическими препаратами, у пациентов, не получавших терапию биологическими препаратами, а также у пациентов без ответа на терапию биологическими препаратами.

Рентгенологические признаки подавления прогрессирования повреждения суставов отмечались на 24 неделе терапии. Наблюдалось значительное улучшение физической функции и качества жизни по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Анкилозирующий спондилит

Применение препарата Талс^тм у пациентов с анкилозирующим спондилитом приводило к выраженному уменьшению активности заболевания по сравнению с применением плацебо на 16 неделе терапии. Клинические ответы были одинаковыми у пациентов, независимо от сопутствующей терапии. У пациентов, получавших иксекизумаб после предшествующей терапии одним или двумя ингибиторами ФНО, клинический ответ наблюдался независимо от количества предшествующих ингибиторов ФНО.

Аналогичный клинический ответ наблюдался у пациентов независимо от исходных уровней СРБ, индекса активности заболевания и оценки состояния по данным магнитно-резонансной томографии позвоночника. Эффективность препарата Талс^тм при лечении анкилозирующего спондилита была продемонстрирована независимо от возраста, пола, расовой принадлежности, длительности заболевания, исходной массы тела, исходного показателя по Батскому индексу функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите и предшествующей терапии биологическими препаратами.

Наблюдались статистически значимые улучшения в отношении боли в спине (уже на 1 неделе) и утомляемости (уже на 8 неделе).

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Применение препарата Талс^тм у пациентов с аксиальным спондилоартритом приводило к выраженному уменьшению активности заболевания по сравнению с применением плацебо на 16 неделе терапии. У пациентов, принимавших Талс^тм, отмечалось улучшение общего состояния и качества жизни по сравнению с плацебо. Уже на 1 неделе наблюдалось статистически значимое улучшение в отношении боли в спине.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного подкожного введения пациентам с псориазом иксекизумаба в диапазоне доз от 5 до 160 мг средняя максимальная концентрация препарата достигалась между 4 и 7 днем после начала терапии. Средняя максимальная концентрация (С_max) иксекизумаба в плазме крови после введения начальной дозы 160 мг составляла 19,9 мкг/мл.

После введения начальной дозы 160 мг равновесное состояние достигалось к 8-й неделе при режиме введения 80 мг 1 раз в 2 недели. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (С_{max, ss}) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{through, ss}) составляли 21,5 мкг/мл и 5,23 мкг/мл, соответственно.

После перехода с режима введения препарата в дозе 80 мг 1 раз в 2 недели в течение 12 недель на режим 80 мг 1 раз в 4 недели равновесное состояние достигалось приблизительно через 10 недель. Средние значения С_{max, ss} и C_{through, ss} составляли 14,6 мкг/мл и 1,87 мкг/мл, соответственно.

Биодоступность иксекизумаба при подкожном введении составляла в среднем от 54 до 90 %. Средняя биодоступность иксекизумаба при подкожном введении у пациентов с псориатическим артритом была от 61 % до 84 %.

Распределение

По данным популяционного фармакокинетического анализа средний общий объем распределения в равновесном состоянии составлял 7,11 л.

Метаболизм

Так как иксекизумаб является моноклональным антителом, предполагается, что он, как и эндогенные иммуноглобулины, будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическому пути.

Выведение

По данным популяционного фармакокинетического анализа средний клиренс в сыворотке крови составлял 0,0161 л/час. Клиренс не зависит от дозы препарата. У пациентов с бляшечным псориазом средний период полувыведения, рассчитанный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составляет 13 дней.

Линейность

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при подкожном введении увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 160 мг.

Фармакокинетические свойства при различных показаниях препарата

Фармакокинетические параметры иксекизумаба были схожими у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс иксекизумаба у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет был схожим.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Исследования по изучению влияния нарушения функции печени и почек на фармакокинетику иксекизумаба не проводились. Предполагается, что выведение иксекизумаба в неизменном виде почками минимально; аналогично, поскольку моноклональные антитела IgG выводятся, главным образом, за счет внутриклеточного катаболизма, предполагается, что наличие нарушения функции печени не влияет на клиренс иксекизумаба.

Показания

Действующее вещество

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: иксекизумаб – 80 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 5,11 мг, лимонная кислота безводная – 0,51 мг, натрия хлорид – 11,69 мг, полисорбат 80 – 0,30 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Как принимать, дозировка

Применение препарата Талстм должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения состояний, при которых показан препарат Талстм.

Препарат Талстм вводят подкожно с использованием автоинъектора. Каждый автоинъектор предназначен для однократного применения. Перед введением препарата проведите визуальную оценку автоинъектора на наличие механических включений и изменение окраски раствора. Нельзя использовать препарат в случае его помутнения, наличия механических включений и (или) изменения окраски на коричневую. Хранить автоинъектор вдали от прямого светового и теплового воздействия. Препарат не замораживать и не встряхивать. Не использовать, если препарат был заморожен.

Необходимо строго следовать указаниям Руководства по использованию автоинъектора.

После прохождения обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить препарат Талстм, если врач считает это возможным. Однако врачу следует надлежащим образом контролировать состояние пациента.

Рекомендуется чередовать места инъекции. По возможности следует избегать в качестве места для инъекции участки кожи, пораженные псориазом.

Бляшечный псориаз

В первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг каждая). Следующее введение препарата осуществляют через 2 недели: проводится одна инъекция в дозе 80 мг. В последующем препарат вводится 1 раз в 2 недели в дозе 80 мг через 4, 6, 8, 10 и 12 недель с момента первого введения. После 12 недель лечения рекомендуется введение 80 мг (одна инъекция) каждые 4 недели в качестве поддерживающей терапии.

Псориатический артрит

В первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг каждая). Спустя 4 недели с момента первого введения препарат вводится 1 раз каждые 4 недели в дозе 80 мг (одна инъекция). У пациентов с сопутствующим псориазом среднетяжелой или тяжелой степени тяжести рекомендуемый режим дозирования соответствует таковому для бляшечного псориаза.

При отсутствии ответа на терапию препаратом через 16-20 недель следует рассмотреть необходимость отмены препарата. Однако у некоторых пациентов с изначально частичным ответом возможно улучшение состояния при продолжении терапии более 20 недель.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 80 мг каждые 4 недели.
Для пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью как минимум одного ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО) следует рассмотреть следующий режим введения: в первый день начала лечения препарат вводят в дозе 160 мг (две инъекции по 80 мг), далее препарат вводят в дозе 80 мг каждые 4 недели.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Рекомендуемая доза составляет 80 мг каждые 4 недели.

При аксиальном спондилоартрите наряду с препаратом Талстм могут применяться традиционные БПВП (например, сульфасалазин), кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или обезболивающие.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Исследований применения препарата Талстм у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводилось. Рекомендации относительно коррекции дозы отсутствуют.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Талстм при применении у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет с бляшечным псориазом среднетяжелой или тяжелой степени тяжести не установлены, данные недоступны. Опыт применения препарата Талстм у детей в возрасте до 6 лет с бляшечным псориазом среднетяжелой или тяжелой степени тяжести отсутствует.

Безопасность и эффективность препарата Талстм при применении у детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет с псориатическим артритом (ювенильным идиопатическим артритом) не установлены, данные недоступны. Опыт применения препарата Талстм у детей в возрасте до 2 лет с псориатическим артритом отсутствует.

Взаимодействие

В клинических исследованиях у пациентов с бляшечным псориазом безопасность применения препарата Талстм в комбинации с другими иммуномодулирующими средствами или фототерапией не изучалась.

Субстраты изоферментов цитохрома P450

Результаты исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с псориазом умеренной и тяжелой степени тяжести показали, что в течение 12 недель введения иксекизумаба с препаратами, метаболизируемыми ферментами CYP3A4 (например, мидазоламом), CYP2C9 (например, варфарином), CYP2C19 (например, омепразолом), CYP1A2 (например, кофеином) или CYP2D6 (например, декстрометорфаном) не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов.

Не было выявлено лекарственных взаимодействий препарата Талстм с метотрексатом и/или глюкокортикоидами при их одновременном применении у пациентов с псориатическим артритом.

У пациентов с аксиальным спондилоартритом клиренс иксекизумаба не менялся при сопутствующем применении пероральных кортикостероидов, НПВП или традиционных БПВП (например, сульфасалазина и метотрексата).

Специальные указания

Инфекции

Терапия препаратом Талстм связана с повышенной частотой развития инфекций, таких как инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, конъюнктивит и дерматофитные инфекции (см. раздел «Побочное действие»).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с клинически выраженными, хроническими инфекциями. При возникновении признаков инфекции необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. В случае отсутствия ответа на стандартную терапию или в случае осложнения течения инфекции необходимо прекратить терапию препаратом Талстм до устранения инфекции.

Не рекомендуется проведение терапии препаратом Талстм пациентам с активным туберкулезом. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом лечения препаратом Талстм.

Гиперчувствительность

Отмечались случаи серьезных реакций гиперчувствительности, включающие анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивницу и, редко, отсроченные, развивающиеся на 10-14 день после инъекции, серьезные реакции гиперчувствительности (включающие обширную крапивницу, диспноэ, высокие титры антител). При возникновении серьезных реакций гиперчувствительности терапию препаратом Талстм следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию.

Воспалительное заболевание кишечника

Отмечались случаи развития или обострения болезни Крона и язвенного колита. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Талстм пациентам с воспалительным заболеванием кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, а также необходимо тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов.

Иммунизации

Не следует проводить иммунизацию живыми и инактивированными вакцинами одновременно с терапией препаратом Талстм. Отсутствуют данные об адекватности иммунного ответа на живые вакцины у пациентов, применяющих препарат Талстм. Недостаточно данных об адекватности иммунного ответа на инактивированные вакцины у пациентов, применяющих препарат Талстм.

Вспомогательные вещества

В составе препарата содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 80 мг, т.е. фактически он является безнатриевым.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Талстм не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Краткое описание

Противопоказания

С осторожностью

Хронические и рецидивирующие инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, злокачественные опухоли в анамнезе, пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (см. раздел «Особые указания»).

Побочные действия

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются реакции в месте введения и инфекции верхних дыхательных путей (чаще всего назофарингит).

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата, приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе систем органов нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей (включая назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей).

Часто: дерматофитные инфекции, простой герпес (кожи и слизистых оболочек), включая герпес полости рта, простой герпес, генитальный герпес, герпес кожи и простой генитальный герпес.

Нечасто: гриппоподобные реакции1, ринит1, кандидоз полости рта (или грибковая инфекция полости рта), конъюнктивит1, целлюлит (включая целлюлит стафилококковый, целлюлит наружного уха и рожистое воспаление).

1 – У пациентов, получавших терапию иксекизумабом по показаниям бляшечный псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит в ходе клинических исследований, нежелательные реакции были схожими, за исключением частоты гриппоподобных реакций и конъюнктивита, которые отмечались часто в ходе клинических исследований у пациентов с псориатическим артритом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, а также ринита, который отмечался часто в ходе клинических исследований у пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения (на основании сообщений о нежелательных явлениях), тромбоцитопения (на основании сообщений о нежелательных явлениях).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: ангионевротический отек.

Редко: анафилактический шок (на основании постмаркетингового опыта применения).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: крапивница, сыпь, экзема.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения (в исследованиях у пациентов с бляшечным псориазом чаще встречались у пациентов с массой тела менее 60 кг, в исследованиях у пациентов с псориатическим артритом чаще встречались у пациентов с массой тела менее 100 кг). Более высокая частота развития реакций в месте введения не приводила к увеличению числа случаев прекращения приема препарата.

Реакции в месте введения

Наиболее частыми реакциями, наблюдавшимися в месте инъекции, были эритема и боль. Большинство реакций в месте инъекций оценивались как легкие или умеренные и не требовали прекращения приема препарата.

Инфекции

В течение плацебо-контролируемого периода клинических исследований (наблюдение до 12 недель) инфекции были выявлены у 27,2 % пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию препаратом Талстм, и у 22,9 % пациентов, получавших плацебо.

В большинстве случаев инфекции оценивались как несерьезные и легкие или умеренно выраженные и не требовали прекращения приема препарата. Серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6 % пациентов, получавших терапию препаратом Талстм, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. За весь период лечения инфекции наблюдались у 52,8 % пациентов, получавших терапию препаратом Талстм. Серьезные инфекции отмечались у 1,6 % пациентов, получавших препарат Талстм.

Частота возникновения инфекций была схожей в ходе клинических исследований у пациентов с бляшечным псориазом и псориатическим артритом, за исключением частоты развития гриппоподобных реакций и конъюктивита, которые у пациентов с псориатическим артритом отмечались часто.

Лабораторные показатели: нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения развивалась у 9 % пациентов с бляшечным псориазом, получавших препарат Талстм в ходе клинических исследований. В большинстве случаев число нейтрофилов составляло ≥ 1000/мм3 крови. Выраженность нейтропении могла сохраняться, изменяться или носить транзиторный характер. У 0,1 % пациентов число нейтрофилов составляло < 1000/мм3. В большинстве случаев нейтропения не требовала отмены препарата. У 3 % пациентов, получавших терапию препаратом Талстм, наблюдалось отклонение числа тромбоцитов от < 150 000/мм3 до ≥ 75 000/мм3. Выраженность тромбоцитопении могла сохраняться, изменяться или носить транзиторный характер.

Частота развития нейтропении и тромбоцитопении была схожей в клинических исследованиях у пациентов с бляшечным псориазом и псориатическим артритом.

Иммуногенность

Антитела к иксекизумабу были выявлены у 9-17 % пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию препаратом Талстм в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования. Титр большинства антител был низким, и снижения клинической активности не наблюдалось при длительности терапии до 60 недель. При этом у 1 % пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к иксекизумабу, что было сопряжено с более низкой концентрацией препарата и снижением клинического ответа.

Антитела к иксекизумабу были выявлены у 11 % пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию препаратом Талстм в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования при длительности терапии до 52 недель. Титр большинства антител был низким, при этом у 8 % пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к иксекизумабу. Очевидной взаимосвязи между наличием нейтрализующих антител и влиянием на концентрацию или эффективность препарата выявлено не было.

Антитела к иксекизумабу были выявлены у 5,2 % пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших терапию препаратом Талстм в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования при длительности терапии до 16 недель. Титр большинства антител был низким, при этом у 1,5 % пациентов были обнаружены нейтрализующие тела к иксекизумабу. Антитела к иксекизумабу были выявлены у 8,9 % пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, получавших терапию препаратом Талстм в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования при длительности терапии до 52 недель, при этом титр антител был низким. Нейтрализующих антител выявлено не было. Очевидной взаимосвязи между наличием антител к иксекизумабу и концентрацией препарата, его эффективностью или безопасностью выявлено не было.

Очевидной взаимосвязи между иммуногенностью и возникшими нежелательными явлениями выявлено не было ни для одного из показаний препарата.

Передозировка

Применение при беременности

Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Талстм и на протяжении как минимум 10 недель после введения последней дозы иксекизумаба.

Беременность

Данные о применении иксекизумаба у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие плода, роды или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности применение препарата Талстм не рекомендуется во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли иксекизумаб в грудное молоко, или всасывается в желудочно-кишечном тракте новорожденного. Данные, полученные при проведении исследований на животных, свидетельствовали о наличии иксекизумаба в небольшом количестве в молоке самок яванских макак. При принятии решения о прерывании кормления грудью или отмене терапии иксекизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Фертильность

Данные о влиянии иксекизумаба на фертильность человека не изучались. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на фертильность.