Реддитукс 10 мг/мл 10 мл

Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах.

Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 9-12 месяцев после завершения терапии.

Антитела к ритуксимабу у 67 обследованных больных при лечении CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы препаратом Реддитукс® не выявлены.

Фармакокинетика:

Неходжкинская лимфома

У больных с рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его период полувыведения (Т1/2) возрастают при увеличении дозы. После первой внутривенной инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба – 76,3 ч, после четвертой инфузии – 205,8 ч, максимальная концентрация (Сmах) после первой инфузии 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии – 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс – 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены.

При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания

Действующее вещество

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество:

ритуксимаб – 10,00 мг;

вспомогательные вещества:

натрия цитрата дигидрат – 7,35 мг,

натрия хлорид – 9,00 мг,

полисорбат 80 – 0,70 мг,

вода для инъекций до 1,00 мл.

Как принимать, дозировка

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Реддитукс® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный раствор для инфузий препарата Реддитукс® стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре (до 25 °С) или в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °С. Препарат Реддитукс® вводят внутривенно, капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости – 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать её на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если препарат Реддитукс® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия:

– монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

– в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии.

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию) у ранее нелеченных пациентов составляет 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий) или до прогрессирования заболевания; при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме по 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Доза препарата Реддитукс® составляет 375 мг/м2, в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после внутривенного введения глюкокортикостероида. При совместном применении с противоопухолевыми препаратами их вводят после препарата Реддитукс®.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с химиотерапией препарат назначается в дозе 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем по 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Реддитукс®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 x 109/л рекомендуется внутривенное введение преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Реддитукс® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Взаимодействие

При применении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью у больных, имеющих антитела к белкам мыши или антихимерические антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном – повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Реддитукс® совместим с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Специальные указания

Препарат Реддитукс® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения ритуксимаба. У большинства больных в пределах 30 мин -2ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью.

Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение или повышение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.).

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

За 30-60 мин до каждой инфузии рекомендуется провести премедикацию (анальгетики и антигистаминные лекарственные средства). Приготовленный раствор для инфузий нельзя вводить струйно.

Побочное действие со стороны легких

Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли

Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 25 х 109/л), например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию.

После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжают в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Особенности назначения препарата больным с большим количеством циркулирующих злокачественных клеток (> 25 х 109/л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Реддитукс® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата Реддитукс® на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 х 109/л.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью понижения артериального давления, стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий). Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Реддитукс® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови

Инфекции

Препарат Реддитукс® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В

При назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечались обострение гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе, с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Реддитукс® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Реддитукс® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом, не изучались. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Влияет ли препарат Реддитукс® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами неизвестно, но, учитывая профиль безопасности препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы, следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеуказанные функции.

Противопоказания

Побочные действия

Передозировка

Применение при беременности