Олумиант, 4 мг 28 шт

Показания

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Олумиант может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом.

Действующее вещество

Состав

действующее вещество – барицитиниб 4,000 мг;

Вспомогательные вещества – интрагранулярные: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат; экстрагранулярные – целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Оболочка (пленочная): смесь красителей розовая (85G140009) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, лецитин (соевый), краситель железа оксид красный].

Как принимать, дозировка

Решение о назначении препарата Олумиант должно быть принято врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Внутрь.

Препарат Олумиант следует принимать один раз в сутки в любое время независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг один раз в сутки.

Применение дозы 2 мг один раз в сутки подходит для пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также может применяться у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассматривать назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки пациентам, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания после применения препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы.

Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,5×109/л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 1х109/л или у пациентов с гемоглобином менее 8 г/дл. Лечение можно начинать после того, как значения этих показателей будут выше представленных значений.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг один раз в сутки. Не рекомендуется применять препарат Олумиант у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять Олумиант пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Совместное применение с ингибиторами ОАТ3

У пациентов, которые принимают ингибиторы транспортеров органических анионов 3 (ОАТ3) с сильной ингибирующей активностью (напр., пробенецид), рекомендуемая доза составляет 2 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт применения барицитиниба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен, поэтому рекомендуемая стартовая доза у пациентов из данной группы составляет 2 мг.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Олумиант у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены.

Взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

Иммунодепрессанты

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику барицитиниба:

Транспортеры

In vitro барицитиниб является субстратом для транспортеров органических анионов (ОАТ) 3, Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ) 2-К.

При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (ингибитора ОАТ3 с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC(0-∞) без изменения tmax или Сmах барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ОАТ3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг один раз в сутки.

Сопутствующее применение ингибиторов ОАТЗ ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Однако ингибирующая активность ибупрофена и диклофенака в отношении ОАТЗ не является столь выраженной как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимого взаимодействия.

Комбинированное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитором Pgp/BCRP) или метотрексатом (субстратом для нескольких транспортеров, включая ОАТР1В1, ОАТ1, ОАТ3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 (белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью)) не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Изоферменты цитохрома Р450

В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хотя менее 10% всей дозы метаболизируется путем окисления. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

Комбинированное применение барицитиниба с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

Лекарственные препараты, влияющие на pH желудочного сока

Повышение pH желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Влияние барицитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов:

Транспортеры

Изоферменты цитохрома Р450

При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом) не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

Специальные указания

Инфекции

Частота развития инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при применении плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечение, при применении комбинации с метотрексатом отмечалось увеличение частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск от применения препарата Олумиант.

В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациента, и. если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение препарата Олумиант. Применение препарата Олумиант не следует возобновлять до разрешения инфекции.

Туберкулез

Перед началом применения препарата Олумиант пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Олумиант не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии препаратом Олумиант необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Согласно данным клинических исследований менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1 х 109 /л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5 x 109 /л и гемоглобин менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата в случае снижения числа нейтрофилов менее 1 х 109 /л, снижения числа лимфоцитов менее 0,5 x 109 /л или снижения гемоглобина менее 8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

Реактивация вирусной инфекции

При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса, простого герпеса).

Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими препаратами. В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение препарата Олумиант следует временно прекратить до разрешения заболевания.

В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом Олумиант следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита В или С не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита С, но не выявлялась РНК вируса гепатита С, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита В, без поверхностных антигенов вируса гепатита В; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита В. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Вакцинация

Липиды

Повышение концентрации трансаминаз печени

При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и ACT в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ВГН было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. При применении комбинированной терапии с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. В случае выявления повышения концентрации АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение препарата Олумиант следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.

Тромбоэмболия

Мониторинг лабораторных показателей

Таблица 1. Лабораторные показатели и руководство по мониторингу

Лабораторные показатели

Действие

Руководство по мониторингу

Параметры липидного профиля

Лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Через 12 недель после начала лечения, а затем в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Абсолютное число нейтрофилов

Если число нейтрофилов менее 1 х 109 клеток/л следует прекратить применение препарата; если число нейтрофилов будет выше этого значения лечение можно возобновить.

Перед началом лечения и далее согласно обычному ведению пациентов.

Абсолютное число лимфоцитов

Если число лимфоцитов менее 0,5 x 109 клеток/л следует прекратить применение препарата; если число лимфоцитов будет выше этого значения лечение можно возобновить.

Гемоглобин

При гемоглобине менее 8 г/дл следует прекратить применение препарата; после того, как гемоглобин будет выше этого значения, лечение можно возобновить.

Трансаминазы печени

При подозрении на лекарственное поражение печени лечение следует временно прекратить.

Иммунодепрессанты

Не рекомендуется применение барицитиниба в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK), так как невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Данных о применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином) недостаточно, поэтому следует соблюдать осторожность при применении таких комбинаций.

Препарат Олумиант не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Краткое описание

Противопоказания

– Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата

– Беременность

– Период грудного вскармливания

– Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности)

– Почечная недостаточность с КК менее 30 мл/мин

– Печеночная недостаточность тяжелой степени

– Возраст старше 75 лет

– Активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез)

– Снижение числа нейтрофилов (менее 1х109 /л), снижение числа лимфоцитов (менее 0,5×109/л), снижение гемоглобина (менее 8 г/дл)

– Активная форма вирусного гепатита В и С

– Одновременное применение живых вакцин

– Пациенты с факторами риска ТГВ/ТЭЛА

– Комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами Янус-киназы

– Комбинация с мощными иммунодепрессантами (напр., азатиоприном, такролимусом, циклоспорином).

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у ≥ 2% пациентов, принимавших Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЛПНП (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и тошнота (2,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении препарата Олумиант, включали опоясывающий лишай.

В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100).

Системно-органный класс

Очень часто

Часто

Нечасто

Инфекции и инвазии

Инфекция верхних дыхательных путейa

Опоясывающий лишай,

Простой герпесb,

Гастроэнтерит,

Инфекция мочевыводящих путей,

Пневмония

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитоз >600 х 109 клеток/лс

Нейтропения < 1×109 клеток/лс

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гиперхолестеринемияс

Гипертриглицеридемияс

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение концентрации АЛТ ≥ 3хВГНс

Повышение концентрации ACT ≥ 3хВГНс

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне

Изменения результатов лабораторных исследований

Увеличение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы >5 х ВГНс

а Общий термин (острый синусит, эпиглоттит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеит, инфекции верхних дыхательных путей).

b Общий термин (герпетическая экзема, простой герпес, офтальмогерпес, герпес ротовой полости).

с Включает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований.

Описание некоторых нежелательных реакций

Тошнота

У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель частота случаев развития тошноты была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или препаратом Олумиант (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 недель, лечения.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов, получавших Олумиант по сравнению с 83 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести.

В исследованиях длительностью до 16 недель, где исследовали обе дозы препарата, инфекции наблюдались при применении дозы 4 мг у 31,9% пациентов, при применении дозы 2 мг у 28,8% пациентов и при применении плацебо у 24,1% пациентов. Нежелательные реакции при применении препарата Олумиант и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 14,7% – при применении препарата Олумиант, 11,7% – при применении плацебо; инфекции мочевыводящих путей 3,4% – при применении препарата Олумиант, 2,7 % – при применении плацебо; гастроэнтерит 1,6% – при применении препарата Олумиант, 0,8% – при применении плацебо; простой герпес 1,8% – при применении препарата Олумиант, 0,7% – при применении плацебо; опоясывающий герпес 1,4% – при применении препарата Олумиант, 0,4% – при применении плацебо.

У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (26,0%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или препаратом Олумиант (22,0%).

Частота серьезных инфекций при применении препарата Олумиант (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших Олумиант, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении препарата частота развития серьезных инфекций не менялась. Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.

Повышение концентрации трансаминаз печени

При проведении контролируемых исследований на протяжении 16 недель наблюдалось повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) у 1,4% и 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, по сравнению с 1,0% и 0,8% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными.

Характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не менялись, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

Повышение концентрации липидов

Было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении долгосрочных исследований. При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 недель при применении препарата Олумиант и плацебо наблюдались следующие изменения:

В ходе клинических исследований с применением обеих доз препарата наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более: у 48,8% пациентов – при применении дозы 4 мг, у 34,7% пациентов – при применении дозы 2 мг и у 17,8% пациентов – при применении плацебо.

Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов.

Креатинфосфокиназа (КФК)

В ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований повышение концентрации КФК было частым. Значительное повышение (более, чем в 5 раз по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение концентрации КФК носило дозозависимый характер. Показатель повышался в 5 и более раз (≥ 5 х ВГН) по сравнению с верхней границей нормы у 1,5% пациентов – при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 0,8% пациентов – при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг и у 0,6% пациентов – при применении плацебо. Большинство случаев были временными и не требовали прекращения лечения. При проведении клинических исследований не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации креатинфосфокиназы наблюдалось на 4 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.

Нейтропения

В ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований у 0,3% пациентов, получавших Олумиант (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо), было зафиксировано снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 109 клеток/л.

Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до менее 1 х 109 клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Тромбоцитоз

В ходе 16-ти недельных контролируемых клинических исследований у 2,0% пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение числа тромбоцитов выше 600 х 109 клеток/л. Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакциями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.

Необходимо сообщать о всех нежелательных реакциях, зафиксированных в постмаркетинговом периоде. Это позволит непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применения лекарственного препарата. Врачам следует сообщать обо всех зафиксированных нежелательных реакциях.

Передозировка

Применение при беременности

Беременность

Согласно результатам исследования на животных применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.

Применение препарата Олумиант во время беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения препарата Олумиант, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Грудное вскармливание

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять Олумиант в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и от применения препарата Олумиант для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата Олумиант.

Фертильность

Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.