Меропенем, 1 г

Фармакотерапевтическая группа:

Антибиотик, карбапенем

Код ATX: J01DH02

Фармакокинетика

Внутривенное введение в течение 30 минут меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.

Однако, в отношении максимальной концентрации (С m ах ) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» ( AUC ) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 до 2 г.

Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 минут приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г.

Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30‑минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение % T >МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 минут 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы примерно 2%.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизменном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл. поддерживаются в течение часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 часа, в диапазоне доз 10–40 мг кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.

Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом, ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Фармакодинамика

Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального введения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).

Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных — диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии. Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis1, Staphylococcus aureus (метициллин‑чувствительный)2, род Staphylococcus ( метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В , группа Streptococcus milleri (S. an ginosus, S. constellatus, S. intermedius ), Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes группы A.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes. Enterobacter cloacae , Escherichia coli, Haemophilus influenzae , Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis , Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens .

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, род Peptostreptococcus ( включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia , Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположительные аэробы: Enterococcu s faecium1.

Грамотрицательные аэробы: род Acinetobacter , Burkholderia cepacia , Pseudomonas aeruginosa .

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp .

Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae , Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii. Mycoplasma pneumoniae.

1 — возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

2 — все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами), вызванные чувствительными к меропенему возбудителями:

инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);
инфекции брюшной полости (осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
инфекции мочевыводящей системы (пиелонефрит, пиелит);
инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
бактериальный менингит;
септицемия;
эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильной нейтропенией.

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа:

Антибиотик, карбапенем

Код ATX: J01DH02

Фармакокинетика

Внутривенное введение в течение 30 минут меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.

Однако, в отношении максимальной концентрации (С m ах ) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» ( AUC ) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 до 2 г.

Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 минут приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г.

Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30‑минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение % T >МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 минут 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы примерно 2%.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизменном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл. поддерживаются в течение часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 часа, в диапазоне доз 10–40 мг кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.

Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом, ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Фармакодинамика

Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального введения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).

Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных — диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии. Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis1, Staphylococcus aureus (метициллин‑чувствительный)2, род Staphylococcus ( метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В , группа Streptococcus milleri (S. an ginosus, S. constellatus, S. intermedius ), Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes группы A.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes. Enterobacter cloacae , Escherichia coli, Haemophilus influenzae , Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis , Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens .

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, род Peptostreptococcus ( включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia , Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположительные аэробы: Enterococcu s faecium1.

Грамотрицательные аэробы: род Acinetobacter , Burkholderia cepacia , Pseudomonas aeruginosa .

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp .

Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae , Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii. Mycoplasma pneumoniae.

1 — возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

2 — все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Специальные указания

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина. В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно с колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При использовании меропенема в качестве монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, или при подозрении на нее, рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность возбудителя к меропенему.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Действующее вещество

Меропенем

Состав

В 1 флаконе содержится:

Активное вещества:

1 г меропенема.

Вспомогательные вещества:

натрия карбонат безводный 208 мг.

Беременность

Беременность

Безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.

Меропенем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.

Период грудного вскармливания

Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меропенем не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо отмене препарата.

Противопоказания

Гиперчувствительность к меропенему или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, детский возраст до 3 мес.

С осторожностью
Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами.

Лицам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (в т.ч. с колитами).

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха, холестатический гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности “печеночных” трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; редко – кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, остановка сердца, тахи- или брадикардия, снижение или повышение артериального давления, обморочные состояния, инфаркт миокарда, тромбоэмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.
Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, повышенная возбудимость, ажитация, тревожность, депрессия, нарушение сознания, галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги.

Лабораторные показатели: эозинофилия, нейтропения, лейкопения, редко – агранулоцитоз, гипокалиемия, лейкоцитоз, обратимая тромбоцитопения, снижение частичного тромбопластинового времени, анемия.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, гиперволемия, одышка, вагинальный кандидоз/

Взаимодействие

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме крови (одновременное применение не рекомендуется).

Применение препарата Меропенем только по назначению врача, инструкция дана для справки!

Передозировка

Возможна передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.

В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки.

У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности

2 года

Производитель

Биофарм ООО, Россия