Мелоксикам-Вертекс, таблетки 7,5 мг 20 шт

Фармгруппа:

НПВП.

Фармакология

Механизм действия

Мелоксикам — это НПВС, проявляющий противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие на животных моделях. Механизм действия мелоксикама, как и других НПВС, связан с ингибированием ЦОГ.

Подобно другим НПВС, мелоксикам конкурентно ингибирует оба изофермента ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, — блокируя метаболизм арахидоната, что приводит к болеутоляющему, жаропонижающему и противовоспалительному фармакологическим эффектам. НПВС не влияют на пероксидазную реакцию и не подавляют синтез лейкотриенов липоксигеназными путями. Мелоксикам оказывает преимущественное действие на ЦОГ-2.

Побочные эффекты мелоксикама со стороны ЖКТ в основном связаны с ингибированием ЦОГ-1, однако потенциальная роль ингибирования ЦОГ-2 в ЖКТ полностью не выяснена.

В почках ПГ, продуцируемые с участием как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, являются важными регуляторами обмена натрия и воды, а также функции почек и гемодинамики. В условиях, когда почечный кровоток зависит от синтеза ПГ, прием НПВС может привести к значительному снижению почечного кровотока, что может вызвать острую почечную недостаточность. Кроме того, изменение реабсорбции натрия и воды может ухудшать состояние пациентов с повышенным АД.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность капсул мелоксикама составила 89% после однократного перорального приема в дозе 30 мг по сравнению с болюсной в/в инъекцией в той же дозе. После однократного в/в введения дозозависимая фармакокинетика наблюдалась в диапазоне доз от 5 до 60 мг. После приема многократных пероральных доз фармакокинетика мелоксикама в капсулах была дозозависимой в диапазоне от 7,5 до 15 мг. Средняя Cmax была достигнута в течение 4–5 ч после приема таблетки мелоксикама 7,5 мг натощак, что указывает на длительное всасывание ЛС. При многократном дозировании стабильные концентрации были достигнуты к 5-му дню. Второй пик концентрации мелоксикама отмечается примерно через 12–14 ч после введения дозы, что свидетельствует о кишечно-печеночной рециркуляции.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры однократной дозы и состояния равновесия при пероральном приеме мелоксикама в дозах 7,5 и 15 мг (среднее значение и коэффициент вариации, %)

1 Значения параметров в таблице взяты из различных исследований.

Прием пищи и антацидов. Применение мелоксикама в капсулах после завтрака с высоким содержанием жиров (75 г жира) привело к увеличению Cmax примерно на 22%, в то время как AUC не изменилась. Tmax составило от 5 до 6 ч. ФКВ при одновременном приеме антацидов не выявлено. Исходя из этих данных, мелоксикам в таблетках можно назначать независимо от времени приема пищи или одновременного применения антацидов.

Распределение

Средний Vss мелоксикама составляет примерно 10 л. Мелоксикам приблизительно на 99,4% связывается с белками плазмы крови (в первую очередь с альбумином ) в диапазоне терапевтических доз. Доля связывания с белками не зависит от концентрации мелоксикама в клинически значимом диапазоне, но снижается до примерно 99% у пациентов с почечной недостаточностью. Проникновение мелоксикама в эритроциты человека после приема внутрь составляет менее 10%. После введения радиоактивно меченной дозы более 90% обнаруженной в плазме радиоактивности присутствовало в виде неизмененного мелоксикама.

Концентрация мелоксикама в синовиальной жидкости после однократного приема внутрь составляет от 40 до 50% от концентрации в плазме. Свободная фракция в синовиальной жидкости в 2,5 раза выше, чем в плазме, из-за более низкого содержания альбумина в синовиальной жидкости по сравнению с плазмой. Значение этого явления неизвестно.

Метаболизм

Мелоксикам почти полностью метаболизируется до четырех фармакологически неактивных метаболитов. Основной метаболит — 5′-карбоксимелоксикам (60% дозы) — образуется в результате окисления промежуточного метаболита 5′-гидроксиметилмелоксикама, степень выведения которого составляет 9% дозы. Исследования in vitro показывают, что важную роль в этом метаболическом пути играет CYP2C9 с незначительным вкладом изофермента CYP3A4. Активность пероксидазы, вероятно, ответственна за два других метаболита, которые составляют 16 и 4% введенной дозы соответственно.

Выведение

Выведение мелоксикама происходит преимущественно в виде метаболитов и в равной степени — с мочой и калом. Только следы неизмененного исходного соединения выводятся с мочой (0,2%) и фекалиями (1,6%). Степень экскреции с мочой была подтверждена для немеченных множественных доз 7,5 мг — 0,5, 6 и 13% дозы были обнаружены в моче в форме мелоксикама, 5′-гидроксиметилового- и 5′-карбоксиметаболитов соответственно. Наблюдается значительная желчная и/или энтеральная секреция мелоксикама.

Это было продемонстрировано, когда пероральное введение колестирамина после однократного в/в введения мелоксикама уменьшало его AUC на 50%. Средний T1/2 составляет от 15 до 20 ч. T1/2 не изменяется при разных уровнях дозы, что указывает на линейный метаболизм в диапазоне терапевтических доз. Плазменный клиренс составляет от 7 до 9 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых мужчин (≥65 лет) концентрация мелоксикама в плазме и фармакокинетика в равновесном состоянии были аналогичны наблюдаемым у более молодых пациентов. У пожилых женщин (≥65 лет) после нормализации массы тела AUCss на 47% и Cmax, ss на 32% были выше, чем у более молодых женщин (≤55 лет). Несмотря на это повышение, профиль нежелательных явлений был сопоставим для обеих групп пациентов. Меньшая свободная фракция была обнаружена у пожилых пациентов женского пола по сравнению с пожилыми пациентами мужского пола.

Пол. У молодых женщин концентрация в плазме несколько ниже, чем у молодых мужчин. После однократной дозы 7,5 мг мелоксикама средний T1/2 составил 19,5 ч для женщин по сравнению с 23,4 ч для мужчин. В состоянии равновесия данные были аналогичными (17,9 против 21,4 ч). Это различие в зависимости от пола, вероятно, не имеет большого клинического значения. Наблюдалась линейность фармакокинетики и не было заметных различий в значениях Cmax или Tmax для мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность. После однократного приема мелоксикама в дозе 15 мг не наблюдалось заметных различий в концентрации в плазме у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Печеночная недостаточность не влияла на связывание мелоксикама с белками плазмы. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Достаточных исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика мелоксикама изучалась у пациентов с почечной недостаточностью разной степени. Общая концентрация ЛС в плазме снижалась в зависимости от тяжести почечной недостаточности, в то время как значение AUC свободной фракции было аналогичным. Общий клиренс мелоксикама увеличился у пациентов с почечной недостаточностью, вероятно, из-за увеличения свободной фракции, что приводило к ускорению метаболического клиренса.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина >15 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью изучены недостаточно. Применение мелоксикама у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Гемодиализ. После однократного приема мелоксикама Cmax свободной фракции в плазме была выше у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на постоянном гемодиализе (свободная фракция 1%), по сравнению со здоровыми добровольцами (0,3%). Гемодиализ не снизил общую концентрацию мелоксикама в плазме. Таким образом, дополнительные дозы после гемодиализа не требуются. Мелоксикам не поддается диализу.

Клинические исследования

Остеоартрит и ревматоидный артрит. Применение мелоксикама для лечения признаков и симптомов остеоартрита коленного и тазобедренного суставов оценивалось в ходе 12-недельного двойного слепого контролируемого исследования. Мелоксикам (3,75, 7,5 и 15 мг/сут) сравнивали с плацебо. Четырьмя основными конечными точками были общая оценка исследователя, общая оценка пациента, оценка боли пациентом и общий балл WOMAC (самостоятельно заполняемый опросник, касающийся боли, функции и скованности). Пациенты, получавшие мелоксикам в дозе 7,5 и 15 мг/сут, показали значительное улучшение в каждой из этих конечных точек по сравнению с плацебо.

Применение мелоксикама для лечения признаков и симптомов остеоартрита оценивалось в шести двойных слепых, активно контролируемых исследованиях за пределами США, продолжительность которых варьировалась от 4 нед до 6 мес. В этих исследованиях эффективность мелоксикама в дозах 7,5 и 15 мг/сут была сравнима с применением пироксикама в дозе 20 мг/сут и диклофенака в пролонгированной форме в дозе 100 мг/сут и сопоставима с эффективностью, наблюдавшейся в исследовании в США.

Использование мелоксикама для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита оценивалось в ходе 12-недельного двойного слепого контролируемого многонационального исследования. Мелоксикам (7,5, 15 и 22,5 мг/сут) сравнивали с плацебо. Первичной конечной точкой в этом исследовании была степень ответа ACR20 — составного критерия клинических, лабораторных и функциональных показателей ответа ревматоидного артрита. У пациентов, получавших мелоксикам в дозе 7,5 и 15 мг ежедневно, наблюдалось значительное улучшение первичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Никакого дополнительного улучшения не наблюдалось при дозе 22,5 мг по сравнению с дозой 15 мг. Более высокие дозы мелоксикама (22,5 мг и более) были связаны с повышенным риском развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ, поэтому суточная доза мелоксикама в таблетках не должна превышать 15 мг.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не наблюдался канцерогенный эффект мелоксикама у крыс, получавших перорально до 0,8 мг/кг/сут (приблизительно 0,4 дозы для взрослого человека весом 50 кг при получении 15 мг/сут и пересчете на единицу площади поверхности тела) в течение 104 нед, или у мышей, получавших перорально до 8 мг/кг/сут (примерно в 2,2 выше дозы для человека, как указано выше) в течение 99 нед.

Мелоксикам не проявлял мутагенность в тесте Эймса или кластогенность в анализе на хромосомные аномалии с применением лимфоцитов человека и микроядерном тесте in vivo в костном мозге мышей.

Мелоксикам не влиял на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозах до 9 и 5 мг/кг/сут соответственно (в 4,9 и 2,5 раза выше, чем для человека, как отмечалось выше). Однако повышенная частота эмбриональной гибели при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут (0,5 дозы для человека, как отмечалось выше) наблюдалась у крыс, когда самки получали мелоксикам за 2 нед до спаривания и во время раннего эмбрионального развития.вых количествах (0,2% c мочой и 1,6% с фекалиями).

Показания

Действующее вещество

Состав

В 1 таблетке содержится:

Активное вещество:

мелоксикам – 7,5 мг;

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат – 88,0 мг;

целлюлоза микрокристаллическая – 62,4 мг;

натрия цитрат дигидрат – 7,5 мг;

карбоксиметилкрахмал натрия – 7,2 мг;

повидон К-30 – 3,6 мг;

кремния диоксид коллоидный – 2,0 мг;

кальция стеарат – 1,8 мг.

Как принимать, дозировка

Внутрь, во время еды, один раз в сутки.

Ревматоидный артрит: 15 мг в сутки. При достижении положительного лечебного эффекта доза может быть снижена до 7,5 мг в сутки.

Остеоартроз: 7,5 мг в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 15 мг в сутки.

Анкилозирующий спондилоартрит: 15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7,5 мг в день.

Максимальная суточная доза мелоксикама составляет 15 мг. У пациентов с повышенным риском побочных эффектов, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза — 7,5 мг. Максимальная доза для подростков составляет 0,25 мг/кг.

При умеренно выраженной почечной и печеночной недостаточности, а также при клинически стабильном циррозе печени коррекции дозы не требуется.

Взаимодействие

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС увеличивается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ.

При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно снижение эффективности действия последних.

При одновременном применении с препаратами лития возможна кумуляция лития и увеличение его токсического действия (рекомендуется контроль концентрации лития в крови).

Одновременное применение с метотрексатом способствует усилению побочного действия последнего на кроветворную систему (существует опасность развития анемии и лейкопении.

Необходим периодический контроль общего анализа крови). Совместное применение с диуретиками и циклоспорином приводит к возрастанию риска развития почечной недостаточности.

При одновременном использовании с внутриматочными контрацептивными средствами возможно снижение эффективности действия последних.

При одновременном применении с антикоагулянтами (гепарин, тиклопидин, варфарин), а также с тромболитическими препаратами (стрептокиназа, фибринолизин) увеличивается риск развития кровотечений (следует периодически контролировать показатели свертываемости крови).

Одновременное использование с колестирамином усиливает выведение мелоксикама через ЖКТ (в результате связывания мелоксикама). При одновременном приеме мелоксикама с антацидами фармакокинетического взаимодействия не обнаружено.

Специальные указания

Особенности

Противопоказания

Гиперчувствительность к мелоксикаму и/или к какому-либо из компонентов препарата, сочетание бронхиальной астмы и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда;

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение, иные кровотечения; тяжелая печеночная недостаточность и активное заболевание печени; тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ и клиренс креатинина менее 30 мл/мин),

прогрессирующие заболевания почек, гиперкалиемия; тяжелая сердечная недостаточность, состояние после аортокоронарного шунтирования; беременность, лактация (грудное вскармливание); детский возраст до 12 лет, недостаточность лактазы, галактоземия, глюкозо-галактозный синдром мальабсорбции.

С осторожностью

Возраст старше 65 лет, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания

периферических артерий, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Нelicobacter pуlori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические

заболевания, одновременный прием пероральных глюкокортикостероидных средств (антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

(в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Побочные действия

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (в течение ближайшего часа), симптоматическая терапия.

Колестирамин ускоряет выведение препарата из организма. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ — малоэффективны из-за высокой связи мелоксикама с белками крови. Специфических антидотов и антагонистов не обнаружено.

Применение при беременности

Аналоги