Линпарза, 100 мг 56 шт

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва.

Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК.

В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации, такие как BRCA1 или BRCA2, двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации.

Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками.

При отсутствии мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 репарация ДНК посредством гомологичной комбинации может быть нарушена за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны.

Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

Влияние на интервал QT

Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза/сут не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Фармакокинетика

Показания

Рак яичников

Линпарза® показана в качестве монотерапии:

Рак молочной железы

Линпарза® показана в качестве монотерапии:

Действующее вещество

Состав

Вспомогательные вещества, используемые после процесса экструзии: маннитол – 58.67 мг, кремния диоксид коллоидный безводный – 4 мг, натрия стеарилфумарат – 4 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза 2910 (6 мПа*с) – 8.75 мг, макрогол 400 – 0.88 мг, титана диоксид – 3.74 мг, краситель железа оксид желтый – 0.64 мг.

Как принимать, дозировка

Препарат Линпарза® доступен в виде таблеток дозировкой 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза препарата Линпарза® составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

Продолжительность терапии

Поддерживающая терапия впервые выявленного распространенного рака яичников

Пациентки с впервые выявленным эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутациями в генах ВRСА могут продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания.

В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

Платиночувствительный рецидив рака яичников и метастатический НЕR2-негативный рак молочной железы

Пациенткам с платиночувствительным рецидивом эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичным перитонеальным раком, а также пациентам с НЕR2-негативным раком молочной железы и герминальными мутациями в генах ВRСА терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Важные различия дозирования таблеток и капсул препарата Линпарза®

Препарат Линпарза® также доступен в форме капсул дозировкой 50 мг. По вопросам дозирования капсул, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению капсул.

Препарат Линпарза® в форме капсул (50 мг) не допускается заменять на аналогичную дозу препарата Линпарза® в форме таблеток (100 мг и 150 мг) из-за различий в дозировании и биодоступности каждой из этих лекарственных форм.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.

Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов. При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза® до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг).

При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза® до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза/сут (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. разделы “Лекарственное взаимодействие” и “Особые указания”).

Применение у особых групп пациентов

Дети

Препарат Линпарза® противопоказан детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза® составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Препарат Линпарза® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина≤30 мл/мин), т.к. безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Линпарза® может применяться у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) без коррекции дозы (см. раздел “Фармакокинетика”). Препарат Линпарза® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности.

Доза препарата Линпарза®, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на олапариб

Мощные и умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A

Метаболизм олапариба в основном происходит за счет изоферментов цитохрома CYP3A4/5. Одновременное применение олапариба с мощным ингибитором CYP3A итраконазолом повышало среднюю Сmax олапариба на 42% и среднюю AUC на 170%.

Поэтому не рекомендуется совместное применение итраконазола, а также других мощных ингибиторов CYP3A, таких как телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир и др., с препаратом Линпарза® (см. раздел «Особые указания»).

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A замедляет клиренс олапариба. Поэтому совместное применение олапариба с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A, такими как Ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил и др., не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

В случаях, когда требуется одновременное применение с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, доза препарата Линпарза® должна быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, во время терапии препаратом Линпарза® не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, так как он является ингибитором CYP3A.

Мощные и умеренные индукторы изоферментов CYP3A

При совместном применении олапариба с рифамгшцином, мощным индуктором CYP3A, Сmax олапариба снижалась на 71%, AUC – на 87%.

Из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Линпарза® при совместном применении с мощными индукторами CYP3A, такими как фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др., их совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики совместное применение с умеренными индукторами изоферментов CYP3A уменьшает AUC олапариба на 60%.

Поэтому из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Линпарза® при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A, такими как бозентан, эфавиренц, этравирин, моданафил, нафциллин и др., их совместное применение не рекомендуется.

При необходимости применения умеренного ингибитора CYP3A следует помнить о возможном снижении клинической эффективности препарата Линпарза® (см. раздел «Особые указания»).

Влияние олапариба на другие препараты

Взаимодействия, опосредованные изоферментом CYP

In vitro было показано, что олапариб способен как ингибировать, гак и индуцировать изофермент CYP3A4. Однако данные физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики и клинические данные свидетельствуют о том, что результирующим эффектом является слабое ингибирование изофермента CYP3A4 in vivo.

В связи с этим следует с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с препаратом Линапарза. В отношении пациентов, которые одновременно с олапарибом получают субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

В условиях in vitro была продемонстрирована индукция CYP1А2 и 2В6, при этом в случае изофермента CYP2B6 вероятность клинически значимой индукции наиболее высока. Поэтому одновременное применение с препаратом Линпарза® может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов.

Взаимодействия с белками-переносчиками лекарственных средств

Показано, что в условиях in vitro олапариб может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клиническая значимость этого явления неизвестна.

Однако нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТ3 (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин).

В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Специальные указания

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ).

Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза®, пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ).

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование.

Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза®, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Частота миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших препарат Линпарза® в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1,5%; большинство случаев завершились летальным исходом. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ.

Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов BRCA, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе.

При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза® рекомендуется отменить препарат Линпарза® и назначить больному соответствующую терапию.

Пневмонит

Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Линпарза® в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины.

Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия).

При применении препарата Линпарза® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и незамедлительно провести дообследование.

При подтверждении диагноза пневмонита терапию препаратом Линпарза® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной.

Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки.

Прием препарата Линпарза® во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Линпарза® следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза®.

Мужчинам, принимающим препарат Линпарза®, и их партнерам женского попа с сохраненной репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Прием препарата Линпарза® противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение препарата Линпарза® с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома CYP3A необходимо, доза препарата Линпарза® должна быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение препарата Линпарза® с мощными или умеренными индукторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется.

Если пациенту, уже получающему препарат Линпарза®, необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Линпарза® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата Линпарза® могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Противопоказания

Передозировка

Применение при беременности