Ксофлюза, 40 мг 2 шт

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство.

Код АТХ

J05AX25

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Прочее

Ксофлюза^® не вызывает увеличения интервала QTc.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38Т/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неизвестно.

В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М был обнаружен у 9.7% пациентов без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М/N был обнаружен у 5.2% пациентов с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза^®.

Перекрестная резистентность

Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в PA белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммуногенность

Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза^® не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

Фармакокинетика

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).

Всасывание

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг время достижения максимальной плазменной концентрации (T_max) балоксавира в состоянии натощак составило ~4 часа. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Влияние приема пищи

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза^® натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг объем распределения балоксавира у пациентов европеоидной расы составил ~1180 литров.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.

В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,11S) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно кишечником. После однократного перорального примененя меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого с почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила кажущийся терминальный период полувыведения (t_1/2,z) балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 часа (см. таблицу 1).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Масса тела

На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела определена в качестве важной ковариаты. Рекомендованная доза у взрослых пациентов составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).

Пол

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса

На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст

Анализ популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику балоксавира.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика препарата Ксофлюза^® у пациентов детского возраста (˂12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Соотношения геометрических средних (90%-ный доверительный интервал) показателей C_max и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0.80 (0.50-1.28) и 1.12 (0.78-1.61), соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика не изучалась.

Показания

Лечение гриппа

Препарат Ксофлюза® показан к применению у взрослых и детей с массой тела равной или больше 20 кг для лечения неосложненного гриппа. Постконтактная профилактика гриппа Препарат Ксофлюза® показан к применению у взрослых и детей с массой тела равной или больше 20 кг для постконтактной профилактики гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Специальные указания

Перед применением препарата Ксофлюза® проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Дети

Не давайте препарат Ксофлюза® детям с массой тела менее 20 кг в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. Не давайте препарат Ксофлюза® детям в возрасте от 0 до 1 года вследствие риска неэффективности и вероятной небезопасности, поскольку эффективность и безопасность препарата не установлены.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Препарат Ксофлюза® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Действующее вещество

Балоксавир марбоксил

Состав

Действующее вещество: балоксавир марбоксил

Беременность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата Ксофлюза® проконсультируйтесь с лечащим врачом.

В качестве предупредительной меры предпочтительно избегать приема препарата Ксофлюза® во время беременности.

Если Вы кормите грудью или планируете кормить грудью, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.

Противопоказания

Не принимайте препарат Ксофлюза®, если у Вас аллергия на балоксавир марбоксил или любые другие компоненты препарата.

Побочные действия

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Во время лечения препаратом Ксофлюза® могут возникнуть следующие нежелательные реакции.

Серьезные нежелательные реакции

При возникновении указанных реакций следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Неизвестно – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:
Тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия) с такими признаками, как припухлость лица или кожи, зудящая сыпь, низкое артериальное давление и затруднение дыхания.
Прочие нежелательные реакции
Часто – могут возникать не более чем у 1 человека из 10:
Понос (диарея)
Воспалительное заболевание органов дыхания, которое поражает бронхи (бронхит)
Тошнота
Воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух (синусит)
Головная боль
Нечасто – могут возникать не более чем у 1 человека из 100:
Зудящая сыпь (крапивница)
Неизвестно – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:
Воспаление слизистых оболочек носовой полости и глотки (назофарингит)
Ангионевротический отек

Взаимодействие

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. Не применяйте препарат Ксофлюза® одновременно со слабительными препаратами, препаратами, которые уменьшают кислотность желудочного сока (антацидами), и биологически активными добавками к пище, содержащими железо, цинк, селен, кальций или магний.

Данные лекарственные препараты и биологически активные добавки к пище могут уменьшить эффект препарата Ксофлюза®.

Сообщите Вашему врачу, если планируете проведение вакцинации против гриппа.

Передозировка

Если Вы приняли препарат Ксофлюза® больше, чем следовало

Немедленно обратитесь к лечащему врачу или в больницу. Возьмите с собой упаковку лекарственного препарата и этот листок-вкладыш.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Условия хранения

не выше 30 °С

Срок годности

Не применяйте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанногона картонной пачке после слов «Годен до» и на блистере после слов «EXP». Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Производитель

Шионоги Фарма Ко., Лтд., Япония