Ксалвобин, 500 мг 120 шт

Противоопухолевое средство. Оказывает селективное цитотоксическое действие. В ткани опухоли капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани, поэтому концентрация 5-фторурацила в опухолевой ткани более высокая, чем в здоровой ткани и в плазме.

Как в здоровых, так и в опухолевых клетках 5-фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата, которые оказывают цитотоксическое действие.

Показания

Действующее вещество

Состав

Состав оболочки: гипромеллоза 5cP – 9.967 мг, титана диоксид – 3.987 мг, тальк – 0.839 мг, макрогол 400 – 1.049 мг, краситель железа оксид красный – 0.136 мг, краситель железа оксид желтый – 0.021 мг.

Как принимать, дозировка

Для приема внутрь. Запивая водой, не позднее, чем через 30 минут после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки – утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии с иринотеканом) доза препарата Ксалвобин составляет до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Ксалвобин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарат Ксалвобин.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидрации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Ксалвобин.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Ксалвобин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

Назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Ксалвобин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.

В комбинации с окcалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Ксалвобин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Доза – по 1250 мг/м2 2 раза в сутки

Полная доза 1250 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)

Сниженная доза 950 мг/м2 (75% от начальной дозы)

Сниженная доза 625 мг/м2 (50% от начальной дозы)

Площадь поверхности тела (м2)

Доза на прием (мг)

150 мг

500 мг

Доза на прием (мг)

Доза на прием (мг)

≤1,26

1500

–

3

1150

800

1,27-1,38

1650

1

3

1300

800

1,39-1,52

1800

2

3

1450

950

1,53-1,66

2000

–

4

1500

1000

1,67-1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79-1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93-2,06

2500

–

5

1950

1300

2,07-2,18

2650

1

5

2000

1300

≥2,19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Ксалвобин для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Доза – по 1000 мг/м2 2 раза в сутки

Полная доза 1000 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)

Сниженная доза 750 мг/м2 (75% от начальной дозы)

Сниженная доза 500 мг/м2 (50% от начальной дозы)

Площадь поверхности тела (м2)

Доза на прием (мг)

150 мг

500 мг

Доза на прием (мг)

Доза на прием (мг)

≤1,26

1150

1

2

800

600

1,27-1,38

1300

2

2

1000

600

1,39-1,52

1450

3

2

1100

750

1,53-1,66

1600

4

2

1200

800

1,67-1,78

1750

5

2

1300

800

1,79-1,92

1800

2

3

1400

900

1,93-2,06

2000

–

4

1500

1000

2,07-2,18

2150

1

4

1600

1050

≥2,19

2300

2

4

1750

1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Ксалвобин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Ксалвобин не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой и 3-ей степени терапию препаратом Ксалвобин следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до Пой степени, проведение терапии препаратом Ксалвобин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Ксалвобин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Ксалвобин, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5 х 109/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100 х 109/л.

Терапию препаратом Ксалвобин следует прервать если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей числа нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 х 109/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 x 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Ксалвобин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Ксалвобин

Степень токсичности по NCIC*

Изменение дозы в ходе цикла терапии

Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)

Степень 1

Продолжать в той же дозе

Продолжать в той же дозе

Степень 2

1 появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

100%

2 появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

75%

3 появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

50%

4 появление

Полностью прекратить терапию

Не применимо

Степень 3

1 появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

75%

2 появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

50%

3 появление

Полностью прекратить терапию

Не применимо

Степень 4

1 появление

Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1

50%

2 появление

Полностью прекратить терапию

Не применимо

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе “Особые указания”.

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Ксалвобин, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Ксалвобин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Ксалвобин, то терапию препаратом Ксалвобин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Ксалвобин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Ксалвобин.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2.

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Ксалвобин следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Ксалвобин у детей не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Ксалвобин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Ксалвобин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Ксалвобин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Ксалвобин до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в день.

Взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда

Субстраты цитохрома Р450

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ксалвобин вместе с этими препаратами.

Фенитоин

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров препарата Ксалвобин при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5′-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000 мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Ксалвобин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Ксалвобин.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Специальные указания

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Ксалвобин.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Дегидратация

Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2-ой степени или выше, лечение препаратом Ксалвобин следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водноэлектролитного баланса, так как в ходе лечения капцитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью ДПД. Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких, как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Ксалвобин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивенсона-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Ксалвобин прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата Ксалвобин является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Ксалвобин, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Ксалвобин следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Ксалвобин должны быть уменьшены.

Гипербилирубинемия

Препарат Ксалвобин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Ксалвобин отмечается гипербилирубинемия > 3 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности “печеночных” аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 х ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности “печеночных” аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Одновременный прием с кумариновыми антикоагулянтами

У больных, одновременно принимающих препарат Ксалвобин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥ 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Ксалвобин и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ксалвобин пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Ксалвобин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Ксалвобин неизвестно.

Беременности и период грудного вскармливания

Во время терапии препаратом Ксалвобин и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Дополнительная информация

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Препарат Ксалвобин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Побочные действия

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клиническими значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Ксалвобин были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Ксалвобин

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – герпес, вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандиоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто – липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения, анемия; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного соотношение (МНО), удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – повышение чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицердермия.

Нарушения со стороны психики: нечасто – спутанность сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто – афразия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто – тромбофлебит, нечасто – тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, “приливы”, похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто – запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушения функциональных тестов печени, гипербилирубинемия; нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто – гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто – волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боли в конечностях, боли в спине; нечасто – опухание суставов, боли в костях, боль в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышенное содержание креатинина в крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – влагалищные кровотечения.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость, сонливость; часто – периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто – отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата капецитабина у менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Нарушения со стороны психики: депрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит.

Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение препарата Ксалвобин в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Ксалвобин в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – кандиоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С), лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто – миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, снижение массы тела; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны психики: часто – расстройства сна, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, нарушение вкуса, парестезия и дизестезия, дисгевзия, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – “звон” в ушах, тугоухость.

Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто – гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, “приливы”, флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – дизестезия глотки, боль в горле; часто – носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, ректальное кровотечение, боли в нижней части живота, дизестезия, парестезия и гиперстезия в области рта, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, изменение ногтей; часто – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто – боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышенная чувствительность к высоким и низким температурам, слабость, вялость; часто – лихорадка, боль в месте введения, воспаление слизистой оболочки, озноб, гриппоподобный синдром, боль в груди, кровоподтеки.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с препаратами капецитабина не установлена.

При терапии препаратами капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 х кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии..

Кардиотоксичность

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

Пол

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационные наблюдения

Во время постмаркетингового применения препаратов капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – острая почечная недостаточность как следствие дегидрации, в том числе с летальным исходом.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – печеночная недостаточность, холестатический гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны органа зрения: очень редко – стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит; редко – точечный кератит.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: редко – фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа “пируэт”; брадикардия, вазоспазм.

Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или Вы заметили любые побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.