Капецитабин, 500 мг 120 шт

Рак молочной железы

– Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

– монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

– Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

– терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

– Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Показания

Рак молочной железы

– Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

– монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

– Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

– терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

– Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа:

Специальные указания

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боли в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую.

Действующее вещество

Капецитабин

Состав

Действующее вещество:

капецитабин 500,00 мг;

вспомогательные вещества:

лактоза 91,11 мг,

целлюлоза микрокристаллическая 91,11 мг,

кроскармеллоза натрия 32,80 мг,

гипромеллоза 2,92 мг,

магния стеарат 10,93 мг;

оболочка:

пленочное покрытие 6,56 мг (гипромеллоза (38,46%),

тальк (30,77%),

титана диоксид (Е 171) (29,41%),

краситель железа оксид красный (Е 172) (0,68%),

краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,68%).

Беременность

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;

установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;

тяжелая печеночная недостаточность;

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

тяжелая лейкопения;

исходное содержание нейтрофилов < 1,5х109/л и/или тромбоцитов < 100х109/л;

при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;

беременность и период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца,

анемии и стенокардии в анамнезе,

почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности,

гипо- или гиперкальциемии,

заболеваниях центральной и периферической нервной системы,

сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса,

возрасте старше 60 лет,

одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда,

наследственном дефиците лактазы,

непереносимости лактозы,

глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Побочные действия

Частота развития нежелательных реакций изложена согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (> 10%), часто (> 1% и 0,1% и 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии.

Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто – липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто – панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса): нечасто – афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, “приливы”, похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто – запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гасгроэзофагиальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – изменение функциональных тестов печени; нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто – гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто – волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине; нечасто – опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомляемость, сонливость; часто – периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто – отеки, озноб, грип по подобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее, чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

нарушения со стороны психики: депрессия;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто – миелосупрессия;

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение массы тела, снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

Нарушения со стороны психики: часто – расстройства сна, тревога;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – звон в ушах, тугоухость;

Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий;

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто – гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, “приливы”, флебит;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – дизестезия глотки, боль в горле; часто – носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, изменение ногтей; часто – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто – боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто – лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

Как в клинических исследованиях, так и вне их рамок регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее, чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Лабораторные и инструментальные данные:

Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований у пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их связи с приемом капецитабина: нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационный опыт применения капецитабина

редко – острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом, точечный кератит, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая тина “пируэт”, брадикардия, вазоспазм; очень редко – кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит; очень редко – клинических исследованиях, так и вне их рамок регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином.

В результате мета-­анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на каждые 10 лет), женский пол.

Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 – кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Кардиотоксичность

Кроме побочных эффектов, представлеш1ых в таблицах 4 и 5, при монотерапии капецитабином отмечались с частотой возникновения менее 0,1% следующие нежелательные реакции: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковые экстрасистолии.

Энцефалопатия

При монотерапии капецитабином отмечалось развитие энцефалопатии с частотой возникновения менее 0,1%.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с доцетакселом, отмечалось повышение частоты нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

У большинства пациентов в возрасте >60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пол

У пациентов женского пола отмечается статистически значимое повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, риск развития нейтропении снижен.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% – у пациентов без нарушения функции почек, 41% – с легкой почечной недостаточностью и 54% – с почечной недостаточностью средней степени).

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% пациентов без почечной недостаточности с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.

Взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях – в течение одного месяца после се завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) – на 91%.

Передозировка

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Производитель

Фармасинтез-Норд АО, Россия