Канарб, 60 мг 30 шт

Фимасартан является непептидным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1) для приема внутрь.

Ангиотензин II – ключевое эффекторное соединение РААС, которая играет важную роль в регуляции АД и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает АД за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения ОППС, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения ОЦК. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в т.ч. и неблагоприятные, опосредуются AT1-рецепторами.

Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с AT1-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). При изучении различных моделей животных, фимасартан после однократного или повторного перорального и в/в введения эффективно и дозозависимо снижал АД.

В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг, он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема).

При этом связанных с препаратом изменений в активности АПФ и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг в сут. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6-8 ч после применения, длительно сохранилось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней).

Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения АД была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что АД при приеме препарата снижается в течение 2 недель от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8-12 недель. Фимасартан действует на АД на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профиль АД, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 недели) толерантность к нему не развивалась.

Фармакокинетика

Всасывание

Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: Tmах в плазме крови после приема у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составляло 0.5-3 ч и 0.5-1.3 ч соответственно. При исследовании фармакокинетических характеристик препарата непосредственно в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией Tmах также определялось в пределах от 0.5 до 4 ч (при однократном приеме препарата в дозе 60 мг).

После достижения Cmах наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2.5-8 ч после приема препарата у всех пациентов. Количественно определяемые концентрации фимасартана в плазме наблюдались до последней временной точки сбора образцов через 24 ч после приема препарата в диапазоне от 1.33 до 11.2 нг/мл. Вариабельность показателей между пациентами (геометрическое среднее CV%), была высокой, при этом значения для AUC0-1last, AUC0-∞ и Cmax составили 50.1%, 53.9% и 86.8% соответственно.

В российском исследовании №СС09042014 показатели фармакокинетики получены у пациенток женского пола. Сопоставление данных с популяцией здоровых добровольцев мужского пола показало, что после однократного приема внутрь фимасартана в дозе 60 мг у здоровых добровольцев Tmах было на 2 часа больше по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией. Пиковое системное воздействие (Сmах) было в 1.4 раза выше у пациентов с артериальной гипертензией. При этом общее системное воздействие (AUC0-∞ и AUC0-tlast) было сопоставимо в обеих популяциях.

Сопоставление данных с корейской популяцией пациентов с артериальной гипертензией показало, что после однократного приема фимасартана внутрь в дозе 60 мг медиана Tmах в популяциях российских и корейских пациентов составила приблизительно 1 ч с индивидуальным диапазоном значений от 0.5 до 4.0 ч и от 0.5 до 6.0 ч после приема препарата соответственно. Пиковое системное воздействие (Сmах) и общее системное воздействие (AUC0-∞ и AUC0-tlast) фимасартана сопоставимы в популяциях российских и корейских пациентов.

Абсолютная биодоступность фимасартана у здоровых субъектов при пероральном приеме 60 мг около 19%.

Распределение

В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения.

При концентрации фимасартана от 0.01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белком в плазме крови человека составляет от 95.6 до 97.2% и не зависит от дозы.
Метаболизм
CYP3A4 являлся основным ферментом метаболизирующим фимасартан. Вместе с тем, роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку исходный препарат составляет ≥85% от форм фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфо-фимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.

Выведение

После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов T1/2 составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении в дозах от 20 до 180 мг T1/2 находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с гипертензией – от 4.4 до 7.9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг. Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1.20 до 1.26 у здоровых лиц и от 1.02 до 1.08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и у пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3-5% от введенной дозы фимасартана.

Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения – с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом 14С фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4.6%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) системное воздействие препарата в 1.69 раза более выражено, чем у молодых людей. Однако увеличение системного воздействия у пожилых пациентов, судя по всему, не приводит к более значительному снижению АД, т.к. активность РААС у этой группы населения, как правило, ниже, чем у молодых людей.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры фимасартана изучались у пациентов с почечной недостаточностью; пациенты, находящиеся на гемодиализе исключались из исследования. При приеме препарата в дозе 120 мг при тяжелом нарушении функции почек (расчетная СКФ менее 30 мл/мин/1.73м2 площади поверхности тела) Сmах и AUC сравнивались с таковыми у здоровых добровольцев: Сmах и AUC у пациентов с почечной недостаточностью увеличивались в 1.87 и 1.73 раза соответственно. При оценке профиля безопасности в двух группах различий выявлено не было. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фимасартан в дозе 120 мг назначался пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Сmах и AUC сравнивались с этими же показателями у здоровых добровольцев. Геометрические средние коэффициента отношений Сmах и AUC были равны 0.77 и 1.10 соответственно при расчете показателей для пациентов с печеночной недостаточностью класса А и здоровых добровольцев. При расчете показателей в группах пациентов с печеночной недостаточностью класса В и здоровых добровольцев – 6.55 для Сmах и 5.2 для AUC. При этом значимых различий АД и профиля безопасности между тремя группами выявлено не было. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности начальной коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью препарат применять не рекомендуется.

Показания

Действующее вещество

Состав

1 таблетка содержит:

Активные вещества:

фимасартан калия тригидрат – 66.01 мг, мг, что соответствует содержанию фимасартана калия 60 мг

Вспомогательные вещества:

– Лактозы моногидрат – 43.99 мг;

– Целлюлоза микрокристаллическая – 11.75 мг;

– Кроскармеллоза натрия – 22.5 мг;

– Гидроксипропилцеллюлоза – 3.5 мг;

– Магния стеарат – 2.25 мг.

Состав оболочки:

– Опадрай 03B62599 желтый – 3.75 мг (гипромеллоза (E464) 62.5%, титана диоксид (Е171) 25.52%, макрогол (E1521) 6.25%,

краситель тартразин пищевой (E102) 3%, краситель железа оксид желтый (Е172) 2.7%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) 0.02%, краситель красный очаровательный (Е129) 0.01%);

– Карнаубский воск (Е903) – 0.25 мг.

Как принимать, дозировка

Взаимодействие

Специальные указания

Противопоказания

Побочные действия

Безопасность фимасартана в корейской популяции была изучена у 406 пациентов из 852 пациентов с эссенциальной гипертензией, которые получали фимасартан в дозах от 60 до 120 мг в течение 4-12 недель, и которые были включены в клинические исследования и отобраны для анализа безопасности (т.е. информация о которых составила базу данных по безопасности). 85 пациентов получали фимасартан в течение 6 месяцев или более.

Большинство отмеченных нежелательных явлений имели легкую или среднетяжелую степень и преходящий характер, частота возникновения явлений не зависела от дозы препарата. Наиболее часто возникавшими нежелательными явлениями были головная боль и головокружение. В таблице 1 перечислены нежелательные реакции (т.е., нежелательные явления, расцененные как определенно связанные, вероятно связанные или возможно связанные с применением фимасартана) согласно классификации ВОЗ нежелательных реакций по частоте возникновения, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением фимасартана в Корее.

Таблица 1. Нежелательные реакции, обусловленные применением фимасартана1

1 Нежелательные явления, для которых взаимосвязь с применением фимасартана была определенной, вероятной, или возможной.

2 Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто возникающие (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота возникновения не известна (не может быть определена по имеющейся информации).

В российской популяции, безопасность фимасартана была изучена у 89 из 179 пациентов с артериальной гипертензией I-II степени, получавших фимасартан в дозе от 60 до 120 мг в течение 12 недель в исследовании с использованием лозартана в качестве препарата сравнения. В данном исследовании отмечались следующие нежелательные реакции, обусловленные применением фимасартана: тошнота у 4 (4.5%) пациентов, повышение активности ACT у 1 (1.1%) пациента, повышение активности АЛТ у 1 (1.1%) пациента, головокружение у 1 (1.1%) пациента, головная боль у 4 (4.5%) пациентов, кожный зуд у 1 (1.1%) пациента. В российской популяции пациентов выявлены нежелательные явления, связь которых с приемом препарата не установлена (анемия, диарея, повышение содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП в крови, уменьшение КК).

Передозировка