Калетра, 200 мг+50 мг 120 шт

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Показания

Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Действующее вещество

Состав

Таблетки 200 мг+50 мг:

1 таблеткалопинавир 200 мг

ритонавир 50 мг

Вспомогательные вещества:

коповидон К28 – 853.8 мг,

сорбитана лаурат – 83.9 мг,

кремния диоксид коллоидный – 12 мг;

второй слой – натрия стеарилфумарат – 12.3 мг,

кремния диоксид коллоидный – 8 мг.

Как принимать, дозировка

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи; проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.

Взрослые

Для пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таб.) 1 раз/сут.

Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Применение препарата 1 раз/сут у этих пациентов не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы. При одновременном приеме с данными препаратами таблетки Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Дети

У детей с массой тела 40 кг и более (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела 2) рекомендуется применять раствор Калетра® для приема внутрь. Применение таблеток Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе “Противопоказания” перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Установлено, что лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При сочетании с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Все остальные НИОТ

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдали повышение активности КФК, миалгии, миозит и редко рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Полагают, что эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб) 2 раза/сут в комбинации с эфавирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56 до 92% по сравнению с приемом таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A4 и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Фосампренавир

Показано, что сочетанное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы двух препаратов при их комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сminна 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и Сmin на 47% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Дигоксин

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитим побочных явлений со стороны сердца. Необходимо с особой осторожностью назначать лопинавир/ритонавир вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повыситься концентрации в плазме таких противоопухолевых препаратов, каквинкристин и винбластин, с последующим потенциальным увеличением частоты неблагоприятных явлений, которые характерны для этих препаратов.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты (тразодон)

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы тразодона.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A4 и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением равновесной концентрации фенитоина, поэтому следует мониторировать концентрацию фенитоина в плазме при приеме с ритонавиром/лопинавиром.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUCвориконазола в среднем на 39%; соответственно не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUCкларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозы.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

ГКС

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Применять силденафил следует осторожно в пониженных дозах (25 мгкаждые 48 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять варденафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 2.5 мг каждые72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Лекарственные травы

При лечении лопинавиром/ритонавиром не следует назначать препараты, содержащие зверобой продырявленный, так как подобная комбинация приводит к снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме, к снижению терапевтической эффективности или развитию резистентности, возможно вследствие индукции CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах . При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно,что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира ритонавира справастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Метадон

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Специальные указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется печенью. Поэтому следует проявлять особую осторожность при применении этого лекарственного средства у пациентов со сниженной функцией печени. Лопинавир/ритонавир не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Фармакокинетические данные показывают увеличение плазменных концентраций лопинавира приблизительно на 30%, а также уменьшение степени связывания с белками плазмы у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Пациенты с основным заболеванием гепатитом В или С или значительными повышениями активности печеночных трансаминаз до лечения могут находиться в группе повышенного риска по дальнейшему повышению активности трансаминаз.

После вывода препарата на рынок отмечались случаи печеночной дисфункции, включая несколько летальных исходов, которые, главным образом, встречались среди пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, одновременно принимающих препараты для лечения основного заболевания, – хронического гепатита или цирроза. Причинно-следственная связь с лечением лопинавиром/ритонавиром не была установлена. У данных пациентов необходим более тщательный контроль активности АСТ/АЛТ, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сахарный диабет/гипергликемия

О первичной диагностике сахарного диабета, обострении диагностированного ранее сахарного диабета и гипергликемии сообщалось в ходе постмаркетинговых наблюдений у ВИЧ-положительных пациентов, получавших лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз. Некоторым пациентам потребовалось назначать или регулировать дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекращали лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз, гипергликемия иногда сохранялась. Поскольку о данных эффектах сообщалось добровольно во время клинической практики, невозможно оценить частоту возникновения данных эффектов и установить причинно-следственную связь между лечением ингибиторами ВИЧ-протеаз и данными эффектами.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, зарегистрированы случаи панкреатита, в т.ч. у тех пациентов, у которых отмечались значительные повышения концентрации триглицеридов. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя причинно-следственная связь с лопинавиром/ритонавиром не была установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является риском развития панкреатита. Пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией могут находиться в группе повышенного риска увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита, а пациенты с панкреатитом в анамнезе могут находиться в группе риска развития рецидива панкреатита во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

Гемофилия

Были зарегистрированы случаи увеличения кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартрозов, у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз. Некоторым пациентам назначались дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. В более, чем половине случаев, о которых сообщалось, лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз было продолжено или начато повторно. Причинно-следственная связь или механизм действия между лечением ингибиторами ВИЧ-протеаз и упомянутыми явлениями установлены не были.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для дозировок 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при приеме выше указанных двух схем, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жировой клетчатки

Перераспределение/накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области (“бычий горб”), периферическое истощение (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), лицевое истощение, увеличение грудной клетки и “кушингоидный внешний вид”, наблюдалось у больных, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации холестерина и триглицеридов. Концентрации триглицеридов и холестерина следует исследовать до начала приема лопинавира/ритонавира и периодически в ходе лечения. При необходимости следует проводить соответствующее лечение нарушений липидного обмена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую лонинавир/ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимтомных или остаточных опортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jiroveci, цитомегаловируснаяинфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная имунносупрессия и другие) в частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Прием препарата пациентами пожилого возраста

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали пациентов старше 65 лет и более, в достаточном количестве для определения особенностей ответных реакций для данной возрастной категории. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

У ВИЧ-инфицированных пациентов до 12 лет картина побочных эффектов, отмеченная во время клинического испытания, была схожа с таковой у взрослых пациентов. В клинических испытаниях продолжается проведение оценки противовирусной активности лопинавира/ритонавира у детей. Прием лопинавира/ритонавира по схеме дозирования 1 раз/сут не был оценен у пациентов детского возраста.

Другое

При увеличении концентрации лекарственного препарата толерантность к глюкозе уменьшается.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Противопоказания

одновременное применение с препаратами, клиренс которых значительно зависит от CYP3A-опосредованного метаболизма, включая астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, рифампицин, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), препараты зверобоя продырявленного, фосампренавир;

применение 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином,фенобарбиталом или фенитоином; тяжелая печеночная недостаточность;

детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);

повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С; циррозе печени;

легкой и умеренной печеночной недостаточности;

повышении активности печеночных ферментов; панкреатите;

гемофилии А и В; дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии);

у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);

у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее нарушениями сердечной проводимости или у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);

одновременно с препаратами для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил);

одновременно с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, с ГКС для ингаляционного и интраназального применения.

Побочные действия

Дети Профиль побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались извращение вкуса, рвота, диарея и сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: часто – запор, панкреатит, гепатомегалия.

Со стороны системы кроветворения: часто – повышение АЧТВ, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, нейтрофилов. Дерматологические реакции: часто – сухость кожи.

Со стороны лабораторных показателей: часто – повышение уровня натрия, калия, кальция, повышение содержания билирубина, повышение активности АЛТ, АСТ, повышение уровня общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение уровня мочевой кислоты, снижение уровня натрия, калия или кальция.

Прочие: часто – вирусные инфекции, лихорадка. При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформная эритема и брадиаритмия.

Взрослые пациенты

Самым частым побочным эффектом, связанным с приемом лопинавира/ритонавира, была диарея от легкой до средней степени тяжести.

Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, но

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности; редко – синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея; часто – боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул; нечасто – диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит; редко – дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени; менее 2% – холангит.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая невропатия, сонливость, извращение вкуса; редко – возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, невропатия, потеря вкуса и тремор; менее 2% – апатия, церебральный инфаркт и судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – сосудистые нарушения; редко – повышение АД, стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит; менее 2% – фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: часто – липодистрофия; нечасто – сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд и гипергидроз; редко – сухость кожи, экзема, идиопатический капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже; менее 2% – гипертрофия кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – миалгия, артралгия; редко – остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов; менее 2% – мышечная слабость.

Со стороны обмена веществ: нечасто – дегидратация, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела; редко – снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурикемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактацидоз, липоматоз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга; редко – мужской гипогонадизм.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – эректильная дисфункция; редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – бронхит; редко – кашель, одышка, отек легких; менее 2% – бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: редко – анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто – шум в ушах; редко – нарушения зрения, гиперакузия, головокружение, нарушения равновесия.

Инфекции: редко – бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фолликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в т.ч. грипп). Новообразования: редко – новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.

Общие: часто – астения; нечасто – боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание; редко – озноб, периферический отек, боль в груди, спленомегалия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности ГГТ; часто – увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы печеночных тестов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ, амилазы; нечасто – повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение КК, снижение толерантности к глюкозе; редко – нейтропения, повышение активности ЩФ; менее 2% -увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности КФК, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.

Передозировка

Клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение. Специального антидота не существует. Проводят мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Применение при беременности

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.