Имфинзи, 50 мг/мл 2,4мл

Фармакодинамика

Механизм действия

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой.

Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1).

Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли.

В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели.

Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих < 3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л.

Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (19-96 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени (билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5×ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) или нарушения функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина >1,5×ВГН до 3×ВГН и любая активность ACT) и нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется. Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат Имфинзи®, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.

Показания

Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

Действующее вещество

Дурвалумаб

Состав

В 1 мл концентрата содержится:

Действующее вещество:

• дурвалумаб 50 мг

Вспомогательные вещества:

• L-гистидин 2 мг,
• L-гистидина гидрохлорида моногидрат 2,7 мг,
• α,α-трегалозы дигидрат 104 мг,
• полисорбат 80 0,2 мг,
• вода для инъекций приблизительно 900 мг.

Как принимать, дозировка

Рекомендуемая доза препарата Имфинзи® составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 60 минут. Препарат необходимо вводить один раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Увеличение или уменьшение дозы препарата не рекомендуется. С учетом переносимости и безопасности препарата может потребоваться приостановка терапии или ее отмена.

Взаимодействие

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба.

Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессанты могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. Поскольку основными путями метаболизма дурвалумаба являются протеиновый катаболизм с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс, взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Передозировка

При передозировке препарата Имфинзи® специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Применение при беременности

Женщины с сохраненной детородной функцией

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.
Беременность

Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности.

Человеческий иммуноглобулин IgGl проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб также проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду.

Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание

Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28 день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях.

У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание.

Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Фертильность

Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.