Дорипенем, порошок 500 мг

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами:

• Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).
• Осложненные интраабдоминальные инфекции.
• Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложнен­ный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериеми­ей.

Действующее вещество

Состав

Как принимать, дозировка

Внутривенно.

Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы препа­рата Дорипенем.

Инфекции

Доза

Частота инфузий

Время ин­фузии (ч)

Длительность терапии**

Внутрибольничная(нозо-

комиальная) пневмония. включая евязанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ)

500 мг или 1000 мг

каждые 8ч

1 или 4 ч*

7-14 дней**

Осложненные

интраабдоминальные

инфекции

500 мг

каждые 8ч

1

5-14 дней**

Осложненные инфекции мочевыделительной систе­мы, включая пиелонефрит

500 мг

каждые 8ч

1

10 дней**§

* Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются ин­фузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирова­ния менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч. Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (СгО) > 150 мл/мин) или (и) с инфекциями, вызванными грамотрицатель-ными неферментирующими бактериями (например. Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.) рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч.

Для лечения пациентов со средней степенью почечной недостаточности ре­комендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 8 ч, для лечения пациен­тов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 12 ч.

** Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной тера­пии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную те­рапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики лю­бой фармакотерапевтической группы).

§ У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмо­нией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клиниче­ского ответа пациента на лечение (см. раздел «Особые указания»). На осно­вании результатов клинических исследований специалистам в области здра­воохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности ле­чения пациентов с ИВЛ-ассоциированной пневмонией более 7 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции до­зы. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от >30 до <50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч. Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч, в виде 4-часовой инфузии доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности – 500 мг каждые 8 ч, при тяжелой степени почечной недостаточности – 500 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на диализе

Информация по дозированию препарата Дорипенем у пациентов, находя­щихся на длительной заместительной почечной терапии, приведены в таблице.

Длительная

заместительная

почечная терапия

Оцененный CrCI (мл/мин)

Доза

Частота введения

Время инфузии а,б

Достижение целевого показателя (минимальная

ингибирующая

концентрация,

МИК)

Продолжительная

вено-венозная

гемофильтрация

<30 мл/мин

250 мг

каждые 12 ч

4ч

< 1 м кг/мл

Продолжительная вено-венозная гемодиафильтра-ция

< 5 мл/мин

250 мг

каждые 12 ч

4ч

< 1 м кг/мл

Продолжительная вено-венозная гемодиафильтра-ция

5-30 мл/мин

500 мг

каждые 12 ч

4ч

< 1 мкг/мл

а – У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая возможность повышения экстраренального кли­ренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью.

б – У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным ФК/ФД, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т> МИК). Рекомендации по дозированию при МИК >1 мг/мл не были установ­лены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита. В настоящее время нет достаточной информации для формули­рования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диали­за.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним

Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъек­ций или 0,9 % раствора натрия хлорида.

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторон­них частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введе­ния).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку), содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного раство­рения.

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъек­ций или 0,9 % раствора натрия хлорида.

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторон­них частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введе­ния).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузи­онный пакет (бутылку), содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета (бутылки) и выбра­сывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Условия хранения готового раствора: После добавления к порошку дорипе­нема стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором. Ниже в таблице указаны сроки хранения дорипе­нема после разведения 0.9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холо­дильнике.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы:

Разбавитель

Время стабильности (ч)

Комнатная температура

2-8 °С (холодильник)

0,9 % раствор натрия хлорида

12

72*

5 % раствор декстрозы**

4

24*

* После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения рас­твора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимого вре­мени хранения в холодильнике.

**5 % раствор декстрозы не должен использоваться для введения инфузий длительностью более 1ч.

Для сохранения микробиологической чистоты приготовленного раствора его следует использовать немедленно. В случае необходимости хранения раствора ответственность за сохранение микробиологической лице, готовящем или хранящем раствор.

Инфузия

Инфузионные растворы препарата Дорипенем варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные раз­личия в цветности раствора не влияют на качество продукта. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений, и при обнаружении последних, отбраковывают. Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы необходимо утили­зировать в соответствии с местными правилами.

Взаимодействие

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC до­рипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем. Дорипе­нем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и по­этому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами.

Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов. У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63 %), что также согласуется с ре­зультатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дори-пенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мони­торинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения дру­гого лечения.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и раство­рами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстро­зы и воды для инъекций.

Специальные указания

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать се­рьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилакти­ческие реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, наблюдались ли у него ранее реакции гипер­чувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиоти­ки. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требу­ют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортико-стероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Во время терапии кароапенемами, включая дорипенем, сообщалось о случаях развития судорог (см. раздел «Побочное действие»). В клинических иссле­дованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (например, инсульт, судороги в анамнезе), нарушениями функции почек и при использовании доз, Превышающих 500 мг.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может пояляться как на фоне длительного применения, так и через 2-3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, бо­лями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми масса­ми крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях доста­точно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, элек­тролитов и белка, назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нель­зя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечни­ка.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения из­быточного размножения резистентных к нему микроорганизмов. Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. Необходимо отобрать соответствующие образцы для прове­дения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структу­ры чувствительности микроорганизмов.

Длительная заместительная почечная терапия

Эскпозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на дли­тельной заместительной почечной терапии, может быть понижена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения препарата in vivo. Дан­ный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие воз­можные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, рекоменду­ется тщательный мониторинг побочных эффектов.

По данным клинического исследования у пациентов с пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких, 7-дневный курс дорипенема (1 г в виде 4-часовых инфузий каждые 8 часов) не показал эффективности по сравнению с 10-дневными курсами имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию дорипенема на способность управлять транспорт­ными средствами и занятие другими потенциально опасными видами дея­тельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось, но, учитывая профиль безопасно­сти препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы, следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеука­занные функции.

Противопоказания

Побочные действия

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто >1/10; часто >1/100-<1/10; нечасто > 1/1000 – <1/100; редко >1/10 000-<1/1000; очень редко > 1/100 000 -<1/10 000. Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль

частота неизвестна: судороги

Со стороны сердечно – сосудистой системы:

часто: флебит

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея;

нечасто: псевдомембранозный колит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: зуд, сыпь

Аллергические реакции:

нечасто: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции);

очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто: повышение активности «печеночных» ферментов

Со стороны кровеносной и лимфатической системы:

Нечасто – нейтропения, тромбоцитопения

Прочие:

часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

Передозировка

Наблюдались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10 -14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и прово­дить поддерживающую терапию до его полного выведения из организма почками. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддержива­ющей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных фи­зиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием паци­ента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа или дли­тельной заместительной почечной терапии, однако в настоящее время нет достаточной информации об использовании гемодиализа или длительной за­местительной почечной терапии при передозировке дорипенема.

Применение при беременности

Беременность

Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у бе­ременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. При бере­менности применяют только в случае, если предполагаемая польза для мате­ри превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.