Гепарин,. 5000 ме/мл 5 мл 5 шт

Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия.
Код АТХ: В01АВ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Антикоагулянт прямого действия. Относится к группе среднемолекулярных гепаринов. Замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, на связывании с антитромбином III – ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина натрия остается недостаточно изученным.
У пациентов с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых – для профилактики венозных тромбоэмболий, в том числе после хирургических операций.
Антикоагулянтное действие при однократном внутривенном введении развивается через несколько минут и продолжается до 4-5 часов. При подкожном введении действие начинается через 20-30 минут и продолжается 12 часов и больше (в зависимости от дозы). Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Xa) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика

Всасывание
После внутривенного введения максимальная концентрация (Cmax) достигается практически сразу; после подкожного введения – через 4-5 часов.

Распределение
Связь с белками плазмы – до 95 %; объем распределения очень маленький – 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови). Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы – РЭС), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизм и элиминация
Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина натрия на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняет быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.
Период полувыведения препарата (Т½) составляет 1-6 часов (в среднем 1,5 часа). Период полувыведения увеличивается при ожирении, почечной и печеночной недостаточности, уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях.
Выводится почками в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания

Действующее вещество

Состав

Как принимать, дозировка

С лечебной целью препарат Гепарин натрия назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в переднелатеральную стенку живота). Препарат не предназначен для внутримышечного введения.

С профилактической целью – подкожно, по 5000 МЕ/сутки, с интервалами 8-12 часов. Обычным местом для подкожных инъекций является переднелатеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или переднюю поверхность бедра); при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 часа до начала операции; в послеоперационном периоде – вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости – более длительное время.

Начальная доза препарата Гепарин натрия, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

– при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000-2000 МЕ/час (24000-48000 МЕ/сутки), разводя препарат 0,9 % раствором натрия хлорида;

– при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME препарата каждые 4-6 часов;

– при подкожном введении препарат вводят каждые 12 часов по 15000-20000 ME или каждые 8 часов по 8000-10000 ME.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии препаратом Гепарин натрия

Дозу препарата Гепарин натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении препарата необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза препарата считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2,5-3,0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии препарата рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5-2,5 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 часов.

При болюсном внутривенном введении препарата Гепарин натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы препарата.

При подкожном введении препарата Гепарин натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы препарата.

При применении препарата Гепарин натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно. Если мониторинг все же необходим, следует проводить анализ на анти-Ха активность, так как АЧТВ удлиняется незначительно.

Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения препарата Гепарин натрия, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т. к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

Применение препарата Гепарин натрия в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: препарат Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 МЕ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: препарат Гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4000 ME), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/час) в течение 24-48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50-70 секунд или в 1,5-2,0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 часа после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с применением низких доз препарата Гепарин натрия: подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 ME за 2 часа до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 ME каждые 8-12 часов в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении препарата в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

При профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде первую инъекцию препарата Гепарин натрия необходимо осуществлять за 1-2 часа до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости – более длительное время.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием систем экстракорпорального кровообращения: начальная доза препарата Гепарин натрия не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее препарат вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза препарата обычно составляет 300 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе: начальная доза гепарина натрия: 25–30 МЕ/кг (или 10000 ME) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия со скоростью 1500–2000 МЕ/час (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Обработка сосудистых катетеров: для получения гепаринизированного раствора необходимо в 1 мл физиологического раствора (0,9 % раствора натрия хлорида) добавить 0,01 мл препарата Гепарин натрия, то есть получить раствор концентрацией 50 МЕ/1 мл. Гепаринизированный раствор ввести в объеме, равном внутреннему объему просвета катетера. В педиатрии расчет дозы гепаринизированного раствора индивидуален.

Применение в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения препарата Гепарин натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут.

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев – 25-30 МЕ/кг/час (до 800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев – 25-30 МЕ/кг/час (до 700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года – 18-20 МЕ/кг/час (до 500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу препарата Гепарин натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 секунд).

Переход на терапию варфарином: для обеспечения устойчивого антикоагулятного действия следует продолжить терапию препаратом Гепарин натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение препарата Гепарин натрия необходимо прекратить.

Переход на терапию дабигатраном: непрерывное внутривенное введение препарата Гепарин натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 часа до запланированного введения очередной дозы препарата Гепарин натрия.

Взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор гепарина натрия разводят только физиологическим раствором (0,9 % раствор натрия хлорида). Раствор гепарина натрия несовместим со следующими веществами: алтеплаза, амикацина сульфат, амиодарон, ампициллин натрия, бензилпенициллин натрия, ципрофлоксацин, цитарабин, дакарбазин, данорубицин, диазепам, добутамин, доксорубицина гидрохлорид, дроперидол, эритромицин, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия сукцинат, декстроза (глюкоза), жировые эмульсии, идарубицин, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.

Фармакокинетическое взаимодействие

Гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамина сульфатом, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в том числе с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол, эпопростенол/простагландины), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фениндион, аценокумарол), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), нестероидными противовоспалительными препаратами (фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак и др.), глюкокортикоидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом. Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикоидов и инсулина.

Перед любыми хирургическими вмешательствами с применением гепарина натрия, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты и антиагреганты, т.к. они могут усиливать кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.

Специальные указания

Противопоказания

Побочные действия

Классификация ВОЗ нежелательных реакций по частоте развития

Очень часто

1 на 10 назначений

≥ 10 %

Часто

1 на 100 назначений

≥ 1 %, но < 10 %

Нечасто

1 на 1 000 назначений

≥ 0,1 %, но < 1 %

Редко

1 на 10 000 назначений

≥ 0,01 %, но < 0,1 %

Очень редко

менее 1 на 10 000 назначений

< 0,01 %

Частота неизвестна

не может быть оценена по имеющимся в наличии данным

Класс системы органов

(MedDRA)

Частота возникновения

Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Кровотечения1

Часто

Тромбоцитопения2

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Аллергические реакции: гиперемия кожи, крапивница, конъюнктивит, ринит, астма, цианоз, тахипноэ, ощущение сдавления, лихорадка, озноб, ангионевротический отёк, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм

Очень редко

Тяжёлые аллергические реакции: анафилактический шок

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто

Гипоальдостеронизм3

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто

Повышение концентрации липопротеинлипазы с развитием возвратной гиперлипидемии на фоне отмены гепарина3

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

Головокружение, головная боль

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Гематома

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ)3

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Эритематозные узелки, инфильтрирован-ные, иногда экземоподобные бляшки в месте введения подкожных инъекций4

Нечасто

Алопеция3, кожный зуд, кожная сыпь (в том числе эритематозная и макуло-папулезная)

Редко

Местное раздражение3, некроз кожи3

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто

Остеопороз3, спонтанные переломы костей3, боль в суставах3, кальцификация мягких тканей3

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто

Приапизм3

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Недостаточная эффективность (на основании определения АЧТВ)5

Часто

Гематома, раздражение, боль, гиперемия, изъязвление в месте введения

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто

Гиперкалиемия, повышение концентрации свободных жирных кислот, повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение концентрации тироксина, ложное повышение концентрации глюкозы, ошибки в результатах бромсульфалеинового теста, эозинофилия, повышение артериального давления

Примечания:

При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 × 109/л) необходимо прекратить применение гепарина.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом (ГИТТ) могут возникать в течение нескольких недель после прекращения лечения гепарином. В случае выявления у пациента тромбоцитопении или тромбоза после отмены гепарина следует оценить возможность ГИТ или ГИТТ.

Передозировка

Применение при беременности

Аналоги