Гепарин,. 5000 ме/мл 5 мл 5 шт

Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия.
Код АТХ: В01АВ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Антикоагулянт прямого действия. Относится к группе среднемолекулярных гепаринов. Замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, на связывании с антитромбином III – ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина натрия остается недостаточно изученным.
У пациентов с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых – для профилактики венозных тромбоэмболий, в том числе после хирургических операций.
Антикоагулянтное действие при однократном внутривенном введении развивается через несколько минут и продолжается до 4-5 часов. При подкожном введении действие начинается через 20-30 минут и продолжается 12 часов и больше (в зависимости от дозы). Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Xa) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика

Всасывание
После внутривенного введения максимальная концентрация (Cmax) достигается практически сразу; после подкожного введения – через 4-5 часов.

Распределение
Связь с белками плазмы – до 95 %; объем распределения очень маленький – 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови). Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы – РЭС), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизм и элиминация
Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина натрия на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняет быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.
Период полувыведения препарата (Т½) составляет 1-6 часов (в среднем 1,5 часа). Период полувыведения увеличивается при ожирении, почечной и печеночной недостаточности, уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях.
Выводится почками в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания

– профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии;
– профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;
– профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в том числе ассоциированных с митральными пороками сердца);
– лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);
– острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ);
– инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;
– профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в том числе при гемолитико-уремическом синдроме, гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе;
– профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;
– обработка сосудистых катетеров.

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия.
Код АТХ: В01АВ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Антикоагулянт прямого действия. Относится к группе среднемолекулярных гепаринов. Замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.
Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, на связывании с антитромбином III – ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина натрия остается недостаточно изученным.
У пациентов с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
В высоких дозах эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых – для профилактики венозных тромбоэмболий, в том числе после хирургических операций.
Антикоагулянтное действие при однократном внутривенном введении развивается через несколько минут и продолжается до 4-5 часов. При подкожном введении действие начинается через 20-30 минут и продолжается 12 часов и больше (в зависимости от дозы). Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Xa) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1.
Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика

Всасывание
После внутривенного введения максимальная концентрация (Cmax) достигается практически сразу; после подкожного введения – через 4-5 часов.

Распределение
Связь с белками плазмы – до 95 %; объем распределения очень маленький – 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови). Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы – РЭС), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизм и элиминация
Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина натрия на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняет быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.
Период полувыведения препарата (Т½) составляет 1-6 часов (в среднем 1,5 часа). Период полувыведения увеличивается при ожирении, почечной и печеночной недостаточности, уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях.
Выводится почками в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизменном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Специальные указания

Гепаринорезистентность

Действующее вещество

Гепарин натрия

Состав

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:
гепарин натрия – 5000 ME

Вспомогательные вещества:
бензиловый спирт – 9,0 мг, натрия хлорид – 3,4 мг, хлористоводородная кислота (кислота соляная) или натрия гидроксид – до рН 5,0-7,5, вода для инъекций – до 1 мл

Беременность

Применение гепарина натрия при беременности или в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. Не следует применять препараты гепарина натрия, содержащие бензиловый спирт (см. разделы «Состав», «Противопоказания»).

Беременность
Контролируемые клинические исследования применения гепарина натрия у беременных не проводились. В исследованиях у человека и животных было установлено, что гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность возникновения пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности; отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз гепарина натрия не должно превышать 3 месяца. Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например при угрожающем аборте.

Грудное вскармливание
Гепарин натрия не выделяется с грудным молоком. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин. В случае необходимости применения в указанные периоды необходимо соотнести ожидаемую пользу и риск применения препарата.

Противопоказания

гиперчувствительность к гепарину натрия или другим компонентам препарата;
гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время;
кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск);
гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови;
новорожденные (до 28 дня жизни), в особенности недоношенные (родившиеся при сроке беременности 37 недель и менее) или имеющие низкую массу тела (2500 грамм и менее) (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной возникновения токсических и анафилактоидных реакций).
беременность и период грудного вскармливания (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной возникновения токсических и анафилактоидных реакций).

С осторожностью
– поливалентная аллергия (в том числе бронхиальная астма);
– патологические состояния, ассоциирующиеся с повышенным риском кровотечений, такие как:
– заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга;
– заболевания пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (в том числе стресс-индуцированные), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой;
– заболевания органов кроветворения и лимфатической системы: лейкозы, гемофилии, тромбоцитопения, геморрагический диатез;
– заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма;
– злокачественные новообразования;
– врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для уменьшения риска кровотечений необходимо применять меньшие дозы препарата);
– лечение фибринолитиками, пероральными антикоакулянтами, средствами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов, такими как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов;
– лечение препаратами, повышающими концентрацию калия в сыворотке крови, а также наличие риска развития гиперкалиемии (например, сахарный диабет, нарушение функции почек);
– прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угроза выкидыша, ранний послеродовый период (первые 2-4 часа после родов), тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная люмбальная пункция, спинальная или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты;
– детский возраст до 3-х лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной возникновения токсических и анафилактоидных реакций);
– пожилой возраст (старше 60 лет, в особенности у женщин).

Применение гепарина натрия возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Побочные действия

Классификация ВОЗ нежелательных реакций по частоте развития

Очень часто

1 на 10 назначений

≥ 10 %

Часто

1 на 100 назначений

≥ 1 %, но < 10 %

Нечасто

1 на 1 000 назначений

≥ 0,1 %, но < 1 %

Редко

1 на 10 000 назначений

≥ 0,01 %, но < 0,1 %

Очень редко

менее 1 на 10 000 назначений

< 0,01 %

Частота неизвестна

не может быть оценена по имеющимся в наличии данным

Класс системы органов

(MedDRA)

Частота возникновения

Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Кровотечения1

Часто

Тромбоцитопения2

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Аллергические реакции: гиперемия кожи, крапивница, конъюнктивит, ринит, астма, цианоз, тахипноэ, ощущение сдавления, лихорадка, озноб, ангионевротический отёк, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм

Очень редко

Тяжёлые аллергические реакции: анафилактический шок

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто

Гипоальдостеронизм3

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто

Повышение концентрации липопротеинлипазы с развитием возвратной гиперлипидемии на фоне отмены гепарина3

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

Головокружение, головная боль

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Гематома

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна

Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ)3

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Эритематозные узелки, инфильтрирован-ные, иногда экземоподобные бляшки в месте введения подкожных инъекций4

Нечасто

Алопеция3, кожный зуд, кожная сыпь (в том числе эритематозная и макуло-папулезная)

Редко

Местное раздражение3, некроз кожи3

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто

Остеопороз3, спонтанные переломы костей3, боль в суставах3, кальцификация мягких тканей3

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто

Приапизм3

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Недостаточная эффективность (на основании определения АЧТВ)5

Часто

Гематома, раздражение, боль, гиперемия, изъязвление в месте введения

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто

Гиперкалиемия, повышение концентрации свободных жирных кислот, повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение концентрации тироксина, ложное повышение концентрации глюкозы, ошибки в результатах бромсульфалеинового теста, эозинофилия, повышение артериального давления

Примечания:

Типичные кровотечения: из желудочно-кишечного тракта и мочевых путей; в месте введения препарата; в областях, подвергающихся давлению; из операционных ран; кровоизлияния в различные органы (в том числе надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).
В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 × 109/л до 150 × 109/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80 × 109/л или более чем на 50 % от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена). На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 × 109/л) необходимо прекратить применение гепарина.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом (ГИТТ) могут возникать в течение нескольких недель после прекращения лечения гепарином. В случае выявления у пациента тромбоцитопении или тромбоза после отмены гепарина следует оценить возможность ГИТ или ГИТТ.

При длительном применении (в течение нескольких месяцев).
Через 3-21 день после начала лечения гепарином.
Наблюдается при состояниях, связанных с дефицитом антитромбина III или другими сопутствующими заболеваниями (см. раздел «Особые указания», подраздел «Гепаринорезистентность») при лечении любыми препаратами нефракционированного гепарина.

Взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор гепарина натрия разводят только физиологическим раствором (0,9 % раствор натрия хлорида). Раствор гепарина натрия несовместим со следующими веществами: алтеплаза, амикацина сульфат, амиодарон, ампициллин натрия, бензилпенициллин натрия, ципрофлоксацин, цитарабин, дакарбазин, данорубицин, диазепам, добутамин, доксорубицина гидрохлорид, дроперидол, эритромицин, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия сукцинат, декстроза (глюкоза), жировые эмульсии, идарубицин, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.

Фармакокинетическое взаимодействие

Гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамина сульфатом, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в том числе с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол, эпопростенол/простагландины), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фениндион, аценокумарол), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), нестероидными противовоспалительными препаратами (фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак и др.), глюкокортикоидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом. Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикоидов и инсулина.

Перед любыми хирургическими вмешательствами с применением гепарина натрия, не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты и антиагреганты, т.к. они могут усиливать кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде.

Передозировка

Симптомы: кровотечения, чаще всего из кожных покровов, слизистых оболочек, ран, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта (например, носовое кровотечение, гематурия, мелена, гематомы, точечные кровоизлияния). Снижение артериального давления, снижение гематокрита или другие симптомы, указывающие на скрытое кровотечение.

Лечение: при умеренных, не угрожающих жизни пациента кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина натрия, достаточно прекратить его применение. При тяжелых, угрожающих жизни пациента кровотечениях, избыток гепарина натрия нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). Надо иметь в виду, что гепарин натрия быстро выводится, и если протамина сульфат назначен через 30 минут после введения гепарина натрия, нужно ввести только половину необходимой дозы. Максимальная доза протамина сульфата должна составлять не более 50 мг. В виде болюсной инъекции протамина сульфат вводится медленно, в течение примерно 10 минут. При применении протамина сульфата отмечались тяжелые анафилактические реакции с летальным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Нейтрализация гепарина натрия оценивается по показателям тромбинового времени и АЧТВ.
В отношении гепарина натрия гемодиализ неэффективен.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

Московский Эндокринный Завод, Россия