Ванкомицин, лиофилизат и приема внутрь 1 г

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-гликопептид

Код АТХ: J01XA01

Фармакодинамика:

Ванкомицин представляет собой трициклический гликопептидный антибиотик продуцируется Amycolatopsisorientalis. Бактерицидное действие ванкомицина проявляется в ингибировании биосинтеза клеточной стенки бактерий способен изменять проницаемость клеточной мембраны бактерий и синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий на участке отличном от того на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурируя с ними за участки связывания) прочно связываясь с О-аланил-О-аланиновыми остатками субъединиц пептидогликана (расположен на внешней поверхности цитоплазматической мембраны) – основного компонента клеточной стенки что приводит к лизису клетки.

Проявляет бактерицидное действие в отношении многих грамположительных бактерий и бактериостатическое действие в отношении Enterococcus spp. Бактерицидное действие на Enterococcus spp. достигается комбинированным назначением ванкомицина и аминогликозидов. Перекрестная устойчивость между ванкомицином и антибиотиками других классов отсутствует.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: StaphylococcusaureusStaphylococcushaemolyticusStaphylococcusepidermidis (включая гетерогенные метициллинорезистентные штаммы) Streptococcus spp. (Streptococcuspyogenes Streptococcuspneumoniae Streptococcusagalactiae и другие включая пенициллинорезистентные штаммы) Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis) Clostridium spp. Propionibacterium acnes Actinomyces spp. некоторые штаммы Lactobacillus spp. Rhodococcus spp. Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Bacillus spp.

Invitro некоторые изолированные штаммы Enterococcus spp. и Staphylococcus spp. могут проявлять устойчивость к ванкомицину.

В комбинации с аминогликозидами наблюдается синергизм invitro в отношении многих штаммов Staphylococcusaureus стрептококков группы D не принадлежащих к энтерококкам Enterococcus spp. Streptococcus группы viridans. В комбинации с гентамицином тобрамицином рифампицином имипенемом наблюдается синергизм действия в отношении Staphylococcusaureus. В некоторых случаях при комбинации ванкомицина и рифампицина наблюдается антагонизм действия в отношении штаммов Staphylococcus spp. данная комбинация препаратов проявляет также синергизм действия в отношении некоторых штаммов Streptococcus spp.

Ванкомицин неактивен invitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов микобактерий и грибов.

Оптимум действия – при pH 8 при снижении pH до 6 эффект резко снижается.

Развитие резистентности стафилококков во время проведения терапии встречается очень редко. Значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства чувствительных к антибиотику микроорганизмов менее 5 мкг/мл значение МПК для устойчивых к ванкомицину штаммов Staphylococcusaureus достигает 10-20 мг/л.

При применении внутрь оказывает минимальное системное действие действует местно на чувствительную микрофлору в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (StaphylococcusaureusClostridiumdifficile).

Фармакокинетика:

Всасывание. После приема внутрь всасывается в минимальных количествах. Абсорбция препарата незначительно выше при воспалении слизистой оболочки кишечника у таких пациентов после приема 05 г препарата каждые 6 ч максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) – 24-30 мг/л.

После внутривенного введения 05 г ванкомицина Сmах наблюдается в конце инфузии и составляет около 33 мг/л; через 1 ч и 4 ч после введения она снижается до 73 мг/л и 57 мг/л соответственно.

После внутривенного введения 1 г ванкомицина его концентрация в плазме крови удваивается. Сmах наблюдается непосредственно после инфузии и составляет от 20 до 50 мкг/мл; через 12 ч после инфузии концентрация ванкомицина в плазме варьирует от 5 до 10 мкг/мл. Концентрации в плазме крови при многократном введении аналогичны концентрациям при однократном введении.

Распределение. Объем распределения 02-125 л/кг у детей незначительно меньше чем у взрослых и составляет 053-082 л/кг. Связь с белками плазмы – 30-55 %. После внутривенного введения ванкомицин обнаруживается в тканях (почки печень легкие сердце стенки сосудов стенки абсцессов ткани ушка предсердия) и жидкостях организма (плевральной перикардиальной асцитической перитонеальной синовиальной) а также в моче в концентрациях ингибирующих рост чувствительных микроорганизмов. Медленно проникает в спинномозговую жидкость скорость проникновения через гематоэнцефали­ческий барьер увеличивается при воспалении мозговых оболочек. Проникает через плацентарный барьер выделяется с грудным молоком.

Метаболизм. Практически не метаболизируется.

Выведение. Период полувыведения (Т1/2) при нормальной функции почек: взрослые 4-6 ч (3-9 ч) недоношенные дети – 98 ч новорожденные – 67 ч у детей в возрасте 3 лет – 24 ч у детей в возрасте 7 лет – 22 ч.

80-90 % препарата выводится почками путем клубочковой фильтрации в первые 24 ч в неизмененном виде. В небольших количествах (менее 5 %) может выводиться с желчью. В небольших количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

У взрослых общий клиренс ванкомицина 07-31 мл/с у детей клиренс ванкомицина выше и достигает максимальных значений в возрасте 39 лет (около 3 мл/с).

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина поэтому у таких пациентов требуется коррекция дозы. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой средний Т1/2 составляет 75 сут. Общий системный и почечный клиренс ванкомицина может быть снижен у пожилых пациентов в результате естественного замедления клубочковой фильтрации.

Показания

Для внутривенных инфузий:

Серьезные или тяжелые инфекции вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами в т.ч. Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующие и метициллинорезистентные штаммы) Streptococcus spp. (включая штаммы резистентные к пенициллину); при аллергической реакции на пенициллин; при непереносимости или отсутствии ответа на лечение другими антибиотиками включая пенициллины или цефалоспорины; при инфекциях вызванных микроорганизмами чувствительными к ванкомицину но устойчивыми к другим противомикробным препаратам:

– эндокардит:

– вызванный Streptococcusviridans или Streptococcusbovis (в качестве монотерапии или в комбинации с аминогликозидами);

– вызванный энтерококками например Enterococcusfaecalis (только в комбинации с аминогликозидами);

– ранний эндокардит вызванный Staphylococcusepidermidis или Corynebacterium spp. после протезирования клапанов (в комбинации с рифампицином аминогликозидами или с обоими антибиотиками);

– профилактика бактериального эндокардита у пациентов с реакциями гиперчувстви­тельности к пенициллиновым антибиотикам и заболеваниями клапанов сердца (перед стоматологическими и хирургическими процедурами);

– сепсис;

– инфекции центральной нервной системы (менингит);

– инфекции нижних дыхательных путей (пневмония абсцесс легкого);

– инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);

– инфекции кожи и мягких тканей.

Для приема внутрь:

– псевдомембранозный колит вызванный Clostridiumdifficile;

– энтероколит вызванный Staphylococcus aureus.

Действующее вещество

Состав

Как принимать, дозировка

Режимы дозирования при внутривенном капельном введении

Внутривенно (в/в) капельно. Препарат нельзя вводить внутримышечно или внутривенно болюсно (струйно)!

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек: по 05 г каждые 6 ч или по 1 г каждые 12 ч. Каждую дозу рекомендуется вводить со скоростью не более 10 мг/мин продолжительность инфузии не менее 60 мин. Суточная доза составляет 2 г. Возраст наличие ожирения могут потребовать изменения обычной дозы на основании определения концентрации ванкомицина в сыворотке.

Дети от 1 месяца и до 12 лет:по 10 мг/кг каждые 6 ч. Каждую дозу вводят в течение не менее 60 мин. Рекомендуемая суточная доза 40 мг/кг.

Новорожденные:начальная доза 15 мг/кг затем в поддерживающей дозе 10 мг/кг каждые 12 ч в течение первой недели жизни; начиная со второй недели жизни поддерживающую дозу 10 мг/кг вводят каждые 8 ч до достижения возраста 1 мес. Каждую дозу следует вводить не менее 60 мин требуется постоянный мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина – не более 25-5 мг/мл. Максимальная суточная доза для ребенка не должна превышать суточную дозу для взрослого – 2 г.

Пациентам с нарушением функции почекнеобходим индивидуальный подбор дозы с учетом уровня креатинина сыворотки. Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями либо уменьшением разовой дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста клиренс ванкомицина ниже объем распределения больше подбор дозы проводят по концентрации ванкомицина в сыворотке.

У недоношенных детей и пациентов пожилого возраста в результате сниженной функции почек может потребоваться значительное снижение дозы. Следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

При анурии начальная доза – 15 мг/кг для быстрого создания терапевтических концентраций ванкомицина в сыворотке для стабильной концентрации препарата поддерживающая доза – 19 мг/кг/сутки.

Коррекция путем увеличения интервалов между введениями

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг 1 раз в несколько дней: при КК 10-50 мл/мин – 1 г каждые 3-7 дней при КК <10 мл/мин – 1 г каждые 7-14 дней. При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7-10 дней.

По известной концентрации креатинина в сыворотке крови вычисляют клиренс креатинина по формуле:

Для мужчин: масса тела кг х (140 – возраст лет) / 72 х концентрация креатинина в сыворотке крови мг/100 мл

Для женщин: полученный результат умножают на 085.

Пациенты на гемодиализе:начальная доза составляет 20-25 мг/кг при использовании мембран с высокой проницаемостью. Поддерживающие дозы вводятся на основании остаточной концентрации препарата в плазме крови и корректируются с целью поддержания остаточной концентрации препарата 15-20 мкг/мл.

Ванкомицин эффективно удаляется при гемодиализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (таких как полисульфон) но плохо выводится при использовании мембран с нормальной проницаемостью.

Пациентам с печеночной недостаточностьюне требуется коррекции дозы.

Приготовление и введение раствора для инфузии

Раствор для инфузий готовят в два этапа.

Первый этап: препарат растворяют в воде для инъекций: 05 г – в 10 мл 1 г – в 20 мл (концентрация раствора составляет 50 мг/мл). Приготовленный таким образом раствор можно хранить при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 24 ч или в холодильнике (от 2 до 8 °С) в течение 96 ч.

Второй этап: полученные на первом этапе растворы ванкомицина перед введением подлежат дальнейшему разбавлению до концентрации не более 5 мг/мл для чего их переносят в совместимый раствор для инфузий: 05 г – в 100 мл и 1 г – в 200 мл 09 % раствора натрия хлорида 5 % раствора декстрозы или раствора Рингера.

Требуемую дозу разведенного таким образом ванкомицина следует вводить путем дробной инфузии в течение не менее 60 мин.

Инфузионные растворы препарата на основе 09 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы могут храниться в холодильнике (от 2 до 8 °С) в течение 14 суток без значительной потери активности. Растворы приготовленные на основе раствора Рингера могут храниться в холодильнике в течение 4 суток (96 часов).

Перед введением приготовленный раствор для инфузии следует проверять визуально на наличие механических примесей и изменение цвета.

Режимы дозирования при приеме внутрь

Ванкомицин может применяться перорально для лечения псевдомембранозного колита вызванного Clostridiumdifficile вследствие применения антибиотиков а также для лечения стафилококкового энтероколита. Внутривенное введение ванкомицина не имеет преимущества для лечения данных заболеваний.

Препарат следует применять в следующих дозах: взрослым по 05-2 г в 3-4 раза/сут детям по 004 г/кг в 3-4 раза/сут. Общая суточная доза не должна превышать 2 г. Соответствующую дозу готовят в 30 мл воды и дают пациенту выпить или вводят через зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавить обычные пищевые сиропы. Продолжительность лечения от 7 до 10 дней. Ванкомицин не эффективен при приеме внутрь в случае других локализаций инфекций.

Взаимодействие

При одновременном применении ванкомицина и анестетиков отмечались эритема и анафилактоидные реакции (в т.ч. снижение артериального давления сыпь крапивница и зуд). Введение ванкомицина в виде 60-минутной инфузии перед индукцией анестезии может снизить вероятность возникновения этих реакций. Если ванкомицин вводят во время или сразу после операции при одновременном применении миорелаксантов (например суксаметония йодид) то их эффекты (нервномышечная блокада) могут быть усилены и продлены.

При одновременном и/или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксичных и/или нефротоксичных препаратов (аминогликозиды амфотерицин В аминосалициловая кислота или другие салицилаты бацитрацин капреомицин кармустин паромомицин циклоспорин “петлевые” диуретики полимиксин В цисплатин этакриновая кислота) требуется тщательный контроль за возможным развитием данных симптомов.

Колестирамин снижает эффективность ванкомицина (при приеме внутрь). Антигистаминные препараты меклозин фенотиазины тиоксаптены могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах вертиго). Фармацевтическое взаимодействие. Раствор ванкомицина имеет низкий pH что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Не рекомендуется смешивать или одновременно использовать раствор ванкомицина с хлорамфениколом глюкокортикоидами аминофиллином и фенобарбиталом.

Растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков фармацевтически несовместимы при смешивании. Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина.

Необходимо тщательно промыть в/в систему между применениями данных антибиотиков. Рекомендуется снизить концентрацию раствора ванкомицина до 5 мг/мл и менее.

Специальные указания

Быстрое введение (например в течение нескольких минут) может сопровождаться выраженным снижением артериального давления и в редких случаях остановкой сердца. Раствор ванкомицина для инфузий следует вводить в течение не менее 60 мин чтобы избежать побочных реакций связанных с инфузией.

С осторожностью следует применять ванкомицин у пациентов с почечной недостаточ­ностью (дозы ванкомицина следует устанавливать индивидуально; рекомендуется контролировать концентрации ванкомицина в плазме крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет) поскольку при высоких сохраняющихся длительное время концентрациях препарата в крови возможно повышение риска проявления токсического действия препарата; максимальная концентрация не должна превышать 40 мкг/мл минимальная – 10 мкг/мл концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными.

Ванкомицин следует назначать с осторожностью пациентам с аллергией на тейкопланин т.к. были зарегистрированы случаи перекрестной аллергии.

При длительном применении ванкомицина необходимо проведение аудиограммы контроль картины периферической крови функции почек (общий анализ мочи показатели креатинина и азота мочевины).

Ванкомицин является раздражающим веществом поэтому диффузия растворенного препарата через сосудистую стенку может вызвать некроз прилегающих тканей. Наблюдались тромбофлебиты хотя вероятность их развития может быть уменьшена за счет медленного введения разбавленных растворов (с концентрацией 25-5 мг/мл) и чередования мест введения препарата.

Применение в педиатрии. При назначении новорожденным (в т.ч. недоношенным) рекомендуется контроль концентрации ванкомицина в плазме крови.

Ванкомицин плохо всасывается после перорального приема поэтому может назначаться перорально только для лечения стафилококкового энтероколита и псевдомембранозного колита вызванного Clostridiumdifficile.

Влияние ванкомицина на управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не изучено. Однако следует учитывать что применение ванкомицина может сопровождаться такими нежелательными явлениями как головокружение связанное с падением артериального давления. Пациенты испытывающие головокружение должны воздержаться от вождения транспортных средств и работы с потенциально опасными механизмами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ванкомицину неврит слухового нерва период лактации.

Нарушение слуха (в т.ч. в анамнезе) почечная недостаточность пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии) беременность.

Побочные действия

Нарушения со стороны органов крови и лимфатической системы:лейкопения обратимая нейтропения преходящая тромбоцитопения агранулоцитоз эозинофилия панцитопения анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны сердца:остановка сердца.

Нарушения со стороны сосудов:снижение артериального давления шок васкулит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота псевдомембранозный колит.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей:повышение активности “печеночных” трансаминаз.

Нарушения со стороны органа зрения:преходящее длительное (до 10 часов) слезотечение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:преходящая или постоянная потеря слуха снижение слуха вертиго шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: одышка дыхательные шумы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:сыпь зуд крапивница эксфолиативный дерматит доброкачественный (IgA) пузырчатый дерматоз зудящий дерматоз злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) токсический эпидермальный некролиз; лекарственная сыпь сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:почечная недостаточность проявляющаяся повышением в сыворотке крови концентрации креатинина и азота мочевины интерстициальный нефрит острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:флебит гиперемия верхней половины туловища и лица спазм мышц грудной клетки и спины озноб лекарственная лихорадка боль в месте введения некроз тканей в месте введения. Во время или вскоре после слишком быстрой инфузии ванкомицина у пациентов могут развиться анафилактоидные реакции (снижение артериального давления вплоть до шока и остановки сердца дыхательные шумы одышка кожная сыпь зуд). Быстрое введение препарата также может вызвать синдром “красного человека” (озноб лихорадка учащенное сердцебиение гиперемия верхней половины туловища и лица спазм мышц грудной клетки и спины).

После прекращения инфузии реакции обычно проходят в течение 20 минут но иногда могут продолжаться до нескольких часов. У ряда пациентов получавших ванкомицин наблюдались симптомы ототоксичности. Они могут быть преходящими и носить постоянный характер. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов получавших высокие дозы ванкомицина с тугоухостью и почечной недостаточностью в анамнезе или у пациентов получавших одновременное лечение другими препаратами с возможным развитием ототоксичности например аминогликозидами.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности дозозависимых побочных явлений со стороны мочевыделительной системы и органов чувств.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу. Проводят симптоматическую терапию направленную на поддержание клубочковой фильтрации. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина.

Ванкомицин плохо удаляется при помощи диализа. Имеются сведения о том что гемофильтрация и гемоперфузия через полисульфоновую ионообменную смолу приводят к увеличению клиренса ванкомицина.

Применение при беременности