Валцикон, 500 мг 42 шт

Фармакодинамика

Валацикловир — нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир полностью превращается в ацикловир и L-валин. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ, Herpes simplex) 1-го, 2-го типов, вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ — варицелла-зостер вирус, Varicella zoster), ЦМВ, вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа.

Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов.

Для вирусов ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и следовательно — блокированию репликации вируса.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение катализируется ферментом печени — валацикловиргидролазой. После однократного приема 250–2000 мг валацикловира средняя Cmax ацикловира в плазме крови у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл), а среднее Tmax — 1–2 часа.

При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пиши. Cmax валацикловира в плазме крови составляет всего 4% от концентрации ацикловира, Tmax в среднем — 30–100 минут после приема препарата; через 3 часа уровень Cmax остается прежним или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.

Распределение. Связь с белками валацикловира — 13–18%, ацикловира — 9–33%. Ацикловир хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, спинномозговую жидкость (50% от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации создаются в почках, печени и кишечнике. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 30% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата. T1/2 валацикловира составляет менее 30 минут, ацикловира — 2,5–3,3 часа. У пожилых пациентов (65–83 года) T1/2 ацикловира составляет 3,3–3,7 ч, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности — примерно 14 часов.

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетические параметры ацикловира после приема внутрь валацикловира в дозе 1000 и 2000 мг сопоставимы с параметрами, наблюдаемыми у здоровых добровольцев.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, Cmax ацикловира была равна или превосходила таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели AUС были значительно выше.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг/сутки.

Показания

Взрослые:

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет и старше: профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ) после трансплантации органов.

Действующее вещество

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество:

валацикловира гидрохлорид – 556,00 мг (в пересчете на валацикловир 500,00 мг);

вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая – 95,00 мг,

гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 14,00 мг,

кросповидон – 28,00 мг,

магния стеарат – 7,00 мг;

оболочка пленочная:

гипромеллоза — 10,5 мг;

гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 4,07 мг;

тальк — 4,12 мг;

титана диоксид — 2,31 мг или сухая смесь для пленочного покрытия белая (гипромеллоза — 50%, гидроксипропилцеллюлоза — 19,4%, тальк — 19,6%, титана диоксид — 11%) — 21 мг.

Как принимать, дозировка

Валцикон принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.
Лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster)
Взрослые:
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в день в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые:
Рекомендуемая доза для терапии эпизода составляет 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней.
В более тяжелых случаях дебюта заболевания следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена с 5 до 10 дней. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.

В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2 г два раза в день. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения составляет 1 сутки. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Взрослые:
У пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуемая доза составляет 500 мг один раз в сутки.
У пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру
Инфицированным иммунокомпетентным лицам с рецидивами не более 9 раз в год рекомендуемая доза валацикловира составляет 500 мг 1 раз в день в течение года и более каждый день.
Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше:
Рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза в день, назначается как можно раньше после трансплантации.
Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Взаимодействие

Циметидин и блокаторы канальцевой секреции снижают эффект (снижают скорость, но не полноту превращения в ацикловир). Коррекция режима дозирования у лиц с нормальным клиренсом креатинина не требуется.

Нефротоксичные лекарственные средства повышают риск развития нарушений функции почек. Необходимо соблюдать осторожность (наблюдать за изменением функции почек) при сочетании препарата Валцикон в более высоких дозах (4 г в день и больше) с препаратами, ко-торые оказывают влияние на другие функции почек (например: циклоспорин, такролимус).

Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Совместное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.

После назначения препарата Валцикон в дозе 1000 мг циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, повышают величину АUC ацикловира и таким образом снижают его почечный клиренс. Ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы препарата Валцикон в этом случае не требуется.

Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме крови уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов.

Было отмечено повышение величины AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении этих препаратов.
Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками.

Специальные указания

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лече-ния необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.

Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валцикон должна корректироваться в зависимости от степени нарушения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) рекомендуется часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.

Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г или больше в день) у больных с заболеваниями печени, поэтому высокие дозы препарата Валцикон им должны назначаться с осторожностью.

Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валцикон рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

При возникновении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (в т.ч. ажитаций, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.

Влияние на управление транспортными средствами и механизмами
Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.

Противопоказания

С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность; пожилой возраст; гипогидратация; одновременный прием нефротоксичных ЛС; беременность; период лактации; клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.

Побочные действия

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, психотические симптомы, ажитация, снижение умственных способностей, атаксия, кома, спутанность или угнетение сознания, дизартрия, энцефалопатия, мания, галлюцинации, судороги, тремор.

Указанные реакции обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У больных с трансплантированным органом, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут) для профилактики цитомегаловирусной инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме в более низких дозах.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта в животе, рвота, диарея, обратимые нарушения функциональных печеночных проб (повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), которые иногда расценивают как проявления гепатита.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (в основном отмечается у больных со сниженным иммунитетом), тромбоцитопения, анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны кожных покровов: многоформная эритема, высыпания, фотосенсибилизация, алопеция.

Аллергические реакции:зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия.
Со стороны мочевыделительной системы: боль в проекции почек, нарушения функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения.

Лабораторные показатели: снижение содержания гемоглобина, гиперкреатининемия.

Прочие: дисменорея, назофарингит, инфекции дыхательных путей, повышение артериального давления, тахикардия, утомляемость; у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих валацикловир в высоких дозах
(8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные побочные реакции были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Передозировка

Симптомы: При передозировке валацикловира возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, отмечены также тошнота и рвота. Для предупреждения передозировки следует придерживаться осторожности при применении препарата.

Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные).

Лечение. Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

Применение при беременности

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности.

Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир (активный метаболит валацикловира), не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией.

Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. После приема валацикловира внутрь в дозе 500 мг, Cmax ацикловира в грудном молоке в 0,5-2,3 раза
(в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери.

Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза/сутки ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме ацикловира внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сут.

Аналоги