Блинцито, 35 мкг +стабилизатор

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты, моноклональные антитела

Код АТХ

L01FX07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором T‑клеток и представляет собой молекулу, селективно связывающуюся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В‑клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т‑клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные Т‑клетки, соединяя CD3‑комплекс Т‑клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных B‑клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от наличия Т‑лимфоцитов, имеющих специфичные ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т‑клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т‑клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т‑клеток, быстрой элиминацией периферических В‑клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии блинатумомаба или увеличения дозы наблюдалось перераспределение периферических Т‑клеток (т.е. адгезия Т‑клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов количество Т‑клеток первоначально снижалось в течение 1-2 дней, а затем возвращалось к исходным уровням в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение количества Т‑клеток выше исходного уровня (экспансия Т‑клеток).

У большинства пациентов уровни периферических В‑клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥ 5 мкг/м² в сутки или ≥ 9 мкг/сутки. Восстановления количества периферических В‑клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное снижение количества В‑клеток происходило при использовании препарата в дозах 0,5 мкг/м² в сутки и 1,5 мкг/м² сутки, а у нескольких не ответивших на терапию пациентов – при применении препарата в более высоких дозах.

Количество лимфоцитов в периферической крови у детей не оценивалось.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение уровня цитокинов наблюдалось в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24‑48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (C_ss) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) средняя (SD) C_ss составляла 228 (356) пг/мл и 616 (537) пг/мл соответственно. Параметры фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов были аналогичны таковым у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ.

Распределение

Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (V_z) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,35 (2,45) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 3,11 (2,98) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,10 (1,41) часа. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

Площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографических признаков на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет) и пол не влияют на фармакокинетику блинатумомаба. Площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м²) влияет на фармакокинетику препарата. Несмотря на то что данное влияние у взрослых было незначительным, у детей рекомендуется расчет дозы в зависимости от площади поверхности тела.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентовПациенты с почечной недостаточностью

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализ фармакокинетики показал приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV % до 96,8 %), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Формальные фармакокинетические исследования блинатумомаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Для оценки влияния печеночной недостаточности на клиренс блинатумомаба использованы исходные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В рамках популяционного анализа фармакокинетики было высказано предположение об отсутствии связи между активностью АЛТ и АСТ, с одной стороны, и клиренсом блинатумомаба, с другой стороны.

Дети

При применении у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м²/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах 5 и 15 мкг/м²/сутки средние значения (SD) равновесных концентраций (C_ss) составили 162 (179) и 533 (392) пг/мл соответственно. Рассчитанные значения среднего (SD) объема распределения (V_z), клиренса (CL) и терминального периода полувыведения (t_1/2,z) составили 3,91 (3,36) л/м², 1,88 (1,90) л/ч/м² и 2,19 (1,53) ч соответственно.

При оценке фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с впервые рецидивирующим ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска средние значения C_ss с расчетным стандартным отклонением (SD) при применении дозы 15 мкг/м²/сутки и клиренса составили 921 (1010) пг/мл и 0,988 (0,450) л/ч/м² соответственно. Между наблюдавшимися значениями и значениями у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов нет клинически значимых различий. Объем распределения и время полувыведения оценить невозможно.

Показания

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников B лимфоцитов у взрослых. Пациенты с положительным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов должны быть резистентны к терапии как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) и не иметь альтернативных вариантов лечения.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов у взрослых в фазе первой или второй полной ремиссии с наличием минимальной остаточной болезни (МОБ) ≥ 0,1 %.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B лимфоцитов (после по крайней мере двух линий предшествующей терапии или после перенесенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) у детей в возрасте 1 года или старше.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте 1 года и старше с первым рецидивом CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов высокого риска в составе консолидирующей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты, моноклональные антитела

Код АТХ

L01FX07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором T‑клеток и представляет собой молекулу, селективно связывающуюся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В‑клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т‑клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные Т‑клетки, соединяя CD3‑комплекс Т‑клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных B‑клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от наличия Т‑лимфоцитов, имеющих специфичные ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т‑клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т‑клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т‑клеток, быстрой элиминацией периферических В‑клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии блинатумомаба или увеличения дозы наблюдалось перераспределение периферических Т‑клеток (т.е. адгезия Т‑клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов количество Т‑клеток первоначально снижалось в течение 1-2 дней, а затем возвращалось к исходным уровням в течение 7-14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение количества Т‑клеток выше исходного уровня (экспансия Т‑клеток).

У большинства пациентов уровни периферических В‑клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥ 5 мкг/м2 в сутки или ≥ 9 мкг/сутки. Восстановления количества периферических В‑клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное снижение количества В‑клеток происходило при использовании препарата в дозах 0,5 мкг/м2 в сутки и 1,5 мкг/м2 сутки, а у нескольких не ответивших на терапию пациентов – при применении препарата в более высоких дозах.

Количество лимфоцитов в периферической крови у детей не оценивалось.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение уровня цитокинов наблюдалось в первые 2 дня после начала инфузии препаратом Блинцито. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24‑48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений Css было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/день и 28 мкг/день для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) средняя (SD) Css составляла 228 (356) пг/мл и 616 (537) пг/мл соответственно. Параметры фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов были аналогичны таковым у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ.

Распределение

Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (Vz) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,35 (2,45) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, препарат Блинцито будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 3,11 (2,98) л/час. Среднее (SD) время полувыведения составляло 2,10 (1,41) часа. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.

Площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографических признаков на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет) и пол не влияют на фармакокинетику блинатумомаба. Площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м2) влияет на фармакокинетику препарата. Несмотря на то что данное влияние у взрослых было незначительным, у детей рекомендуется расчет дозы в зависимости от площади поверхности тела.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентовПациенты с почечной недостаточностью

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализ фармакокинетики показал приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV % до 96,8 %), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Формальные фармакокинетические исследования блинатумомаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Для оценки влияния печеночной недостаточности на клиренс блинатумомаба использованы исходные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В рамках популяционного анализа фармакокинетики было высказано предположение об отсутствии связи между активностью АЛТ и АСТ, с одной стороны, и клиренсом блинатумомаба, с другой стороны.

Дети

При применении у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах 5 и 15 мкг/м2/сутки средние значения (SD) равновесных концентраций (Css) составили 162 (179) и 533 (392) пг/мл соответственно. Рассчитанные значения среднего (SD) объема распределения (Vz), клиренса (CL) и терминального периода полувыведения (t1/2,z) составили 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,90) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) ч соответственно.

При оценке фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с впервые рецидивирующим ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов высокого риска средние значения Css с расчетным стандартным отклонением (SD) при применении дозы 15 мкг/м2/сутки и клиренса составили 921 (1010) пг/мл и 0,988 (0,450) л/ч/м2 соответственно. Между наблюдавшимися значениями и значениями у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов нет клинически значимых различий. Объем распределения и время полувыведения оценить невозможно.

Специальные указания

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 35 мкг: по 35 мкг активного вещества во флаконе объемом 4 мл из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.
Раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий: по 10 мл во флаконе из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. 1 маркированный флакон с лекарственным препаратом и 1 маркированный флакон с раствором стабилизатора помещают в контурную ячейковую упаковку из пластика. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки для контроля первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Действующее вещество

По рецепту

Состав

Каждый флакон с препаратом содержит:

Действующее вещество: блинатумомаб – 35 мкг*;
Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат – 3,68 мг, трегалозы дигидрат – 105,0 мг, лизина гидрохлорид – 25,55 мг, полисорбат 80 – 0,70 мг, натрия гидроксид – до рН 7,0.

Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит: лимонной кислоты моногидрат – 52,5 мг, лизина гидрохлорид – 2283,8 мг, полисорбат 80 – 10 мг, натрия гидроксид – до рН 7,0, вода для инъекций – до 10 мл.
* номинальный объем блинатумомаба; для извлечения 35 мкг блинатумомаба берется избыток в количестве 38,5 мкг.

Беременность

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никакие признаки эмбриотоксичности или тератогенности не обнаружены. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т‑клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Данные о применении блинатумомаба беременными женщинами отсутствуют.

Блинатумомаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после этого (см. раздел «Особые указания»).

При применении препарата во время беременности у новорожденных может наблюдаться истощение B‑клеток, обусловленное его фармакологическими свойствами. Следовательно, необходим контроль состояния новорожденных на предмет истощения B‑клеток, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до восстановления количества B‑клеток у ребенка (см. раздел «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли блинатумомаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальной возможности развития нежелательных эффектов у детей грудного возраста, грудное вскармливание противопоказано во время и по крайней мере в течение 48 часов после введения препарата Блинцито.

Фертильность

Исследования для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводились. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой не обнаружено.

Противопоказания

Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе «Состав».
Тяжелая степень почечной недостаточности.
Тяжелая степень печеночной недостаточности.
Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Описанные в данном разделе нежелательные явления были выявлены в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045).

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут развиваться в процессе терапии блинатумомабом, являются: инфекции (22,6 %), неврологические нарушения (12,2 %), нейтропения/фебрильная нейтропения (9,1 %), синдром выброса цитокинов (2,7 %) и синдром лизиса опухоли (0,8 %).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись: пирексия (70,8 %), инфекции, обусловленные неуточненным патогеном (41,4 %), инфузионные реакции (33,4 %), головная боль (32,7 %), тошнота (23,9 %), анемия (23,3 %), тромбоцитопения (21,6 %), отеки (21,4 %), нейтропения (20,8 %), фебрильная нейтропения (20,4 %), диарея (19,7 %), рвота (19,0 %), кожные высыпания (18,0 %), повышение активности печеночных ферментов (17,2 %), кашель (15,0 %), бактериальные инфекции (14,1 %), тремор (14,1 %), синдром высвобождения цитокинов (13,8 %), лейкопения (13,8 %), запор (13,5 %), снижение концентрации иммуноглобулинов (13,4 %), вирусные инфекции (13,3 %), гипотензия (13,0 %), боль в спине (12,5 %), озноб (11,7 %), боль в животе (10,6 %), тахикардия (10,6 %), бессонница (10,4 %), боль в конечности (10,1 %) и грибковые инфекции (9,6 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов и категориям частоты встречаемости. При этом категории частоты встречаемости определяли на основе исходных значений частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 1045). В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.

Класс систем органов MedDRA

Очень часто

(≥ 1/10)

Часто

(≥ 1/100 – < 1/10)

Нечасто

(≥ 1/1000 – < 1/100)

Инфекции и инвазии

Бактериальные инфекцииa, b

Вирусные инфекцииa, b

Инфекции, вызванные неуточненными патогенамиa, b

Сепсис

Пневмония

Грибковые инфекцииa, b

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения

Анемия1

Нейтропения2

Тромбоцитопения3

Лейкопения4

Лейкоцитоз5

Лимфопения6

Лимфаденопатия

Гематофагоцитарный синдром

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром выброса цитокиновa

Гиперчувствительность

Цитокиновый криз

Нарушения питания и обмена веществ

Синдром лизиса опухоли

Психические нарушенияa

Бессонница

Спутанность сознания

Дезориентация

Нарушения со стороны нервной системыa

Головная боль

Тремор

Энцефалопатия

Афазия

Парестезия

Судорожный припадок

Когнитивное расстройство

Нарушение памяти

Головокружение

Сонливость

Гипестезия

Нарушение со стороны черепных нервовb

Атаксия

Нарушение речи

Кардиологические нарушения

Тахикардия7

Нарушения со стороны сосудистой системы

Гипотензия8

Гипертензия9

Гиперемия

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Кашель

Одышка

Продуктивный кашель

Дыхательная недостаточность

Свистящее дыхание

Одышка при физической активности

Острая дыхательная недостаточность

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Тошнота

Диарея

Рвота

Запор

Боли в животе

Панкреатитa

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Гипербилирубинемияa,10

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь11

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Боль в спине

Боли в конечности

Боль в костях

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Пирексия12

Озноб

Отек13

Боль в грудной клетке14

Боль

Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований

Повышение активности печеночных ферментовa, 15

Снижение концентрации иммуноглобулинов16

Увеличение массы тела

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови

Травмы, отравления и осложнения процедур

Инфузионная реакция17

a Дополнительная информация представлена в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

b Групповые термины MedDRA высокого уровня (MedDRA версии 23.0).

Термины нежелательных явлений, соответствующие идентичным патологическим состояниям, группировались в виде одной нежелательной реакции в приведенной выше таблице. При этом термины группировались следующим образом.

1 Анемия включала анемию и снижение концентрации гемоглобина.

2 Нейтропения включала нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

3 Тромбоцитопения включала снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению.

4 Лейкопения включала лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

5 Лейкоцитоз включал лейкоцитоз и повышение количества лейкоцитов.

6 Лимфопения включала снижение количества лимфоцитов и лимфопению.

7 Тахикардия включала синусовую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию, тахикардию, предсердную тахикардию и желудочковую тахикардию.

8 Гипотензия включала снижение артериального давления и гипотензию.

9 Гипертензия включала повышение артериального давления и гипертензию.

10 Гипербилирубинемия включала повышение концентрации билирубина в крови и гипербилирубинемию.

11 Кожные высыпания включали эритему, кожные высыпания, кожные высыпания эритематозные, кожные высыпания генерализованные, кожные высыпания макулезные, кожные высыпания макулопапулезные, кожные высыпания зудящие, кожные высыпания в месте установки катетера, кожные высыпания пустулезные, кожные высыпания генитальные, кожные высыпания папулезные и кожные высыпания везикулезные.

12 Пирексия включала повышение температуры тела и пирексию.

13 Отек включал отек костного мозга, периорбитальный отек, отек век, отек глаз, отек губ, отек лица, локальный отек, генерализованный отек, отек, периферический отек, отек в месте инфузии, отек почек, отек мошонки, отек половых органов, отек легких, отек гортани, ангиоотек, отек околоротовой полости и лимфатический отек.

14 Боль в груди включала дискомфорт в груди, боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль в грудной клетке и некардиогенную боль в грудной клетке.

15 Повышение активности печеночных ферментов включало повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, повышение активности печеночных ферментов, повышение показателя функциональной пробы печени и повышение активности трансаминаз.

16 Снижение концентрации иммуноглобулинов включало снижение концентрации иммуноглобулина G в крови, снижение концентрации иммуноглобулина A в крови, снижение концентрации иммуноглобулина M в крови, снижение концентрации глобулинов, гипогаммаглобулинемию, гипоглобулинемию и снижение концентрации иммуноглобулинов.

17 Инфузионные реакции – составной термин, включавший инфузионную реакцию и следующие нежелательные явления, отмечавшиеся в течение первых 48 часов инфузии и длившиеся в течение ≤ 2 дней: пирексию, синдром выброса цитокинов, гипотензию, миалгию, острое повреждение почек, гипертензию, кожные высыпания, тахипноэ, отек лица, отечность лица и эритематозные кожные высыпания.

Описание отдельных нежелательных реакций

Неврологические нарушения

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 66,0 % пациентов отмечалась одна или несколько неврологических нежелательных реакций (в том числе психические нарушения), главным образом со стороны ЦНС. Серьезные и ≥ 3 степени тяжести неврологические нежелательные реакции отмечались у 11,6 % и 12,1 % пациентов, соответственно; из них наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись энцефалопатия, тремор, афазия и спутанность сознания. Большинство неврологических нарушений (80,5 %) являлись клинически обратимыми и разрешились после приостановления терапии препаратом Блинцито. Медиана времени до развития первого нежелательного явления находилась в рамках первых двух недель терапии. Был зарегистрирован один случай энцефалопатии с летальным исходом в несравнительном исследовании II фазы, проводившемся на ранних сроках программы клинических исследований.

Неврологические нежелательные явления отмечались у 62,2 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45). Серьезные неврологические нежелательные явления и неврологические нежелательные явления степени 3 или выше отмечались в случае каждой из этих категорий у 13,3 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Неврологические нежелательные явления отмечались у 71,5 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137); у 22,6 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени отмечались у 16,1 % и 2,2 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, соответственно.

Принципы клинического ведения неврологических нарушений описаны в разделе «Особые указания».

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Блинцито, регистрировались угрожающие жизни или летальные (≥ 4 степени) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Дополнительно к этому, в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов отмечались случаи реактивации вирусных инфекций (например, полиомы (BK)). У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, имевших индекс общего состояния ECOG = 2 на момент исходной оценки отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял < 2. Принципы клинического ведения инфекции приведены в разделе «Особые указания».

Синдром выброса цитокинов (СВЦ)

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267), а также несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших препарат Блинцито, у 14,7 % пациентов отмечался СВЦ. Случаи серьезного СВЦ отмечались у 2,4 % пациентов; медиана времени до их развития составляла 2 дня.

Синдром выброса цитокинов отмечался у 8,9 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. О нежелательных явлениях степени ≥ 3 или ≥ 4 не сообщалось.

Синдром выброса цитокинов отмечался у 2,9 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления 3 степени и серьезные нежелательные явления отмечались соответственно у 1,5 % и 1,5 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов; нежелательных явлений ≥ 4 степени не отмечалось.

Синдром повышенной проницаемости капилляров отмечался у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов и у одного пациента в клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов. Синдром повышенной проницаемости капилляров не отмечался у взрослых пациентов в клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Принципы клинического ведения СВЦ приведены в разделе «Особые указания».

Повышение активности печеночных ферментов

В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) с участием пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов, получавших Блинцито, у 22,4 % пациентов отмечалось повышение активности печеночных ферментов и возникновение соответствующих признаков или симптомов. Серьезные нежелательные реакции и нежелательные реакции ≥ 3 степени (в частности, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ и повышение концентрации билирубина в крови) отмечались у 1,5 % и 13,6 % пациентов, соответственно. Медиана времени до развития первого эпизода данных нежелательных реакций составляла 4 дня с момента начала терапии препаратом Блинцито.

Повышенная активность печеночных ферментов отмечалась у 17,8 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 45); у 2,2 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления. Нежелательные явления степени ≥ 3 и ≥ 4 отмечались соответственно у 13,3 % и 6,7 % взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Повышение активности печеночных ферментов отмечалось у 12,4 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов (N = 137). Нежелательные явления ≥ 3 и ≥ 4 степени, соответственно, отмечались у 8,0 % и 4,4 % взрослых пациентов с МОБ‑положительным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Длительность нежелательных реакций со стороны печени обычно была короткой, и они быстро разрешались, часто – без прекращения терапии препаратом Блинцито.

Принципы клинического ведения случаев повышения активности печеночных ферментов описаны в разделе «Особые указания».

Панкреатит

Случаи панкреатита (угрожавшего жизни или летального) отмечались у пациентов, получавших препарат Блинцито в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Медиана времени до развития данных нежелательных реакций составляла 7,5 дней. Принципы клинического ведения панкреатита описаны в разделе «Особые указания».

Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых на МРТ/КТ головного мозга выявлялись изменения, соответствующие лейкоэнцефалопатии, были отмечены серьезные нежелательные явления, в том числе спутанность сознания, тремор, когнитивное расстройство, энцефалопатия и судороги. Хотя существует вероятность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), до настоящего времени в клинических исследованиях подтвержденные случаи ПМЛ не зарегистрированы.

Дети

Препарат Блинцито исследовался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов в рамках несравнительного исследования I/II фазы применения препарата с эскалацией и последующей оценкой подбора доз (MT103-205), в которое было включено 70 детей в возрасте от 7 месяцев до 17 лет, получавших препарат в рекомендуемом режиме дозирования.

Наиболее часто регистрировавшимися серьезными нежелательными явлениями являлись: пирексия (11,4 %), фебрильная нейтропения (11,4 %), синдром выброса цитокинов (5,7 %), сепсис (4,3 %), инфекция, связанная с использованием устройства (4,3 %), передозировка (4,3 %), судорожные припадки (2,9 %), дыхательная недостаточность (2,9 %), гипоксия (2,9 %), пневмония (2,9 %) и полиорганная недостаточность (2,9 %).

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у детей, получавших препарат Блинцито, были аналогичны по типу регистрировавшимся у взрослых пациентов. Нежелательными реакциями, отмечавшимися более часто (различие составляло ≥ 10 %) у детей по сравнению со взрослыми, являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, пирексия, инфузионные реакции, увеличение массы тела и артериальная гипертензия.

Виды и частота нежелательных явлений были аналогичны у детей различных подгрупп (выделенных в зависимости от пола, возраста и географического региона).

При применении препарата в дозе, превышавшей рекомендуемую, в рамках исследования MT103-205 был зарегистрирован случай летальной сердечной недостаточности на фоне угрожающего жизни синдрома выброса цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО); см. раздел «Особые указания».

Применение препарата Блинцито также оценивалось у детей с первым рецидивом ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов высокого риска в рандомизированном контролируемом открытом исследовании фазы III (20120215), в рамках которого 54 пациента в возрасте от 1 года до 18 лет получали препарат в рекомендуемой дозе для лечения впервые рецидивирующего ОЛЛ из предшественников В‑лимфоцитов высокого риска. Профиль безопасности препарата Блинцито в исследовании 20120215 соответствует профилю безопасности у исследованной популяции детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников B‑лимфоцитов.

Другие особые популяции

Опыт применения препарата Блинцито у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) ограничен. В целом, профиль безопасности у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Пациенты пожилого возраста с МОБ-положительным ОЛЛ, получающие препарат Блинцито, могут иметь повышенный риск развития гипогаммаглобулинемии по сравнению с более молодыми пациентами. Во время проведения терапии препаратом Блинцито пациентам пожилого возраста рекомендовано контролировать концентрацию иммуноглобулинов.

Безопасность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не оценивалась.

Иммуногенность

В клинических исследованиях при ОЛЛ у взрослых пациентов, получавших препарат Блинцито, лишь у < 3 % обследованных пациентов регистрировались антитела к блинатумомабу. У шести из этих пациентов были обнаружены антитела к блинатумомабу с нейтрализующей активностью in vitro. Не обнаружены антитела к блинатумомабу в клинических исследованиях с участием детей, получавших блинатумомаб, при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.

При подозрении на продукцию антител к блинатумомабу с клинически значимым эффектом необходимо связаться с организацией, принимающей претензии от потребителя в Российской Федерации с целью обсуждения проведения анализа на наличие антител.

Взаимодействие

Формальные исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились. Результаты исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что блинатумомаб не оказывает влияния на активность изоферментов CYP450.
В начальном периоде терапии препаратом Блинцито отмечается транзиторный выброс цитокинов в течение первых дней терапии, что может подавлять активность изоферментов CYP450. Пациенты, получающие лекарственные средства, воздействующие на активность CYP450 и транспортеров субстратов с узким терапевтическим индексом, должны наблюдаться на предмет нежелательных эффектов (например, варфарин) или концентрации данных препаратов в крови (например, циклоспорин) в течение этого периода времени. Доза одновременно используемого лекарственного средства должна корректироваться при необходимости.

Передозировка

Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.

Восстановленный лекарственный препарат: жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачная или слегка опалесцирующая, свободная от механических включений.

Раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий: жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачная или слегка опалесцирующая, свободная от механических включений.

Условия хранения

5 лет.
Не применять по истечении срока годности.

Срок годности

Блинатумомаб

Производитель

Амджен Технолоджи (Айрлэнд) Анлимитед Компани, Ирландия